1、清朝咸丰三年3月29日，太平天国定都南京，改名天京，但没有使用南京故宫作为宫殿基址，而是在两江总督府衙旧址的基础上修建新宫，此间拆取南京故宫大量石料和砖瓦。至太平天国灭亡时，南京故宫的宫殿和宫墙已基本无存。
2、清朝同治三年7月19日，天京失守，随后湘军攻破天京后，太平军放火烧城，湘军在大肆抢劫后也到处纵火，南京故宫再次遭到破坏。