同治十三年十二月初五日(1875年1月12日)，同治帝病逝，终年19岁，其寿命是清朝十二帝中最短的。
一、梅毒说。这是民间说法。同治帝喜欢皇后阿鲁特氏。而慈禧太后要同治帝多接近慧妃。同治帝不高兴，常独处乾清宫。苦闷的他，由王庆祺导淫，与载澄微行，在宫外寻花问柳，引起性病。慈禧太后误作天花来治，最后病死，这种说法证据不足。而据野史中《清宫遗闻》的记载，同治到私娼处，致染梅毒。翁同龢日记云：十一月二十三日，“晤太医李竹轩、庄某于内务府坐处，据云：脉息皆弱而无力，腰间肿处，两孔皆流脓，亦流腥水，而根盘甚大，渐流向背，外溃则口甚大，内溃则不可言，意甚为难。”二十八日又记：太医云：“腰间溃如椀，其口在边上，揭膏药则汁如箭激，丑刻如此，卯刻复揭，又流半盅。”二十九日再记：见“御医为他揭膏药挤脓，脓已半盅，色白而气腥，漫肿一片，腰以下皆平，色微紫，看上去病已深。”李慈铭日记也记载：“上旋患痈，项腹皆一，皆脓溃。”但他又说：“宫廷隔绝，其事莫能详也。”
其实，清朝的典章制度是非常严格的，如果说同治帝和学伴(恭亲王的儿子载澂)经常私自从紫禁城里跑出去“微服私访”，在青楼寻花问柳，而且没有史官看见并记录在案，是没有什么可能性的。
二、天花说。这是官方说法。根据相关史料，时人笔记记载，多数史学家认同同治帝死于天花。在第一历史档案馆收藏的清代皇帝“脉案档簿”中《万岁爷进药用药底簿》中详细记录了自同治十三年十月三十日未刻，载淳得病至同年十二月初五酉刻死去前后三十六天的脉案、病情和用药的情况，御医诊断同治的症状是：“湿毒乘虚流聚，腰间红肿溃破，漫流脓水，腿痛盘挛，头颈、胳膊、膝上发出痘痈肿痛。”近年来，历史学界以及医药学界的专家和教授们，对清宫御医们留下的这些《脉案》进行了认真的分析和研究，最终得出这些资料是翔实可靠的，在对同治皇帝的病情发展和用药的情况进行了专门的研究，得出的结果和档案中所记载的一样，“同治皇帝死于天花”。
同治帝死后葬河北昌瑞山惠陵，庙号穆宗，谥“继天开运受中居正保大定功圣智诚孝信敏恭宽毅皇帝”。