他汀类药物与其他药物的相互作用研究

摘要】 他汀类药物是临床上广泛应用的安全、有效的降脂药物，通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用，使得胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度降低，且药物不良反应一般较轻, 耐受性良好，临床使用十分广泛。本文研究分析他汀类药物与其他药物之间的相互作用，旨在研究探讨影响他汀类药物有效性和安全性的情况，以供临床参考。

【关键词】 他汀类药物 药物相互作用 CYP3A4 OATP2

【中图分类号】R969.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）24-0192-02

他汀类药物是临床上广泛应用的安全、有效的降脂药物，尤其是治疗以胆固醇升高为主的高脂血症的首选药物。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用，使得胆固醇合成减少，血浆和组织细胞内胆固醇浓度降低后能促进浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体活性增强，LDL的分解代谢加快，同时能减少极低密度脂蛋白(VLDL)生成，VLDL转化成LDL也相应减少,进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，因此他汀类药物能够显著降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平[1]。此外，他汀类药物可改善内皮功能，抗炎、抗氧化，增加斑块稳定性，抑制血小板的聚集以及血栓形成，促进冠脉内皮释放一氧化氮，减少冠脉事件发生的作用，抗心律失常，参与免疫调节，抗肿瘤等[2,3]。

他汀类药物不良反应一般较轻, 耐受性良好,主要不良反应类型有口干、腹痛、消化不良、便秘、流感症状、转氨酶升高等，停药后均可消失，较严重的不良反应是横纹肌溶解症。药物相互作用是影响他汀类药物治疗安全性的重要因素。亲水性的普伐他汀和匹伐他在体内基本不被代谢，主要通过肝脏有机阴离子转运多肽2再摄取到肝组织，亲脂性的洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀在体内主要通过CYP3A4 酶代谢,是最容易发生相互作用的药物。氟伐他汀兼具水溶性和脂溶性，代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢[4]。因此一些药物如CYP3A4 酶抑制剂（环孢素、大环内酯类抗生素、钙拮抗剂等）、抑制肝脏的OATP2转运系统药物（吉非贝齐）、影响他汀代谢物与葡萄糖醛酸结合的药物等，均可能对他汀类药物的作用产生影响。笔者通过列举临床上常见的与他汀类药物产生相互作用的药物，阐述他汀类的安全性问题, 为临床合理用药提供参考。 1 与免疫抑制剂的相互作用

由于接受免疫抑制剂治疗的患者（如器官移植受者）高脂血症往往比普通人群常见，这些病人对降脂药物尤其是他汀类药物使用广泛[5]。环孢素是CYP3A4酶的抑制剂，可减慢他汀类药物代谢，导致其血药浓度升高。环抱素能使所有他汀类药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)明显增加：洛伐他汀AUC上升20倍, 阿托伐他汀上升7.4倍，普伐他汀上升7.2倍，罗舒伐他汀上升7.1倍，氟伐他汀上升3.1倍，辛伐他汀上升3倍。说明环孢素可能通过CYP3A4通路之外的其他途经与他汀类药物发生药物相互作用，如普伐他汀是一种亲水性的酸性化合物，在体内极少量经CYP3A4代谢，环孢素通过抑制药物转运蛋白OATP2而抑制肝脏对普伐他汀的浓集摄取作用，相对增加了血浆中普伐他汀的浓度。 2 与口服抗凝剂的相互作用

华法林抗凝较弱的R型主要由CYP1A2酶代谢，抗凝作用较强的S型是由CYP2C9酶代谢。氟伐他汀经由CYP2C9酶代谢,在与华法林同时应用时,会使华法

林的抗凝作用增强, 需减少华法林用量。另有报道指出同时服用洛伐他汀和华法林会引发低凝血酶原血症以及出血，辛伐他汀能升高醋硝香豆素的国际标准化比率。

3 与钙拮抗剂的相互作用

高血脂症病人通常同时患高血压，在应用他汀类药物的同时可能会同时服用钙拮抗剂。维拉帕米及地尔硫卓是常见降血压药，同时也是弱的CYP3A4酶抑制剂，可使辛伐他汀血药浓度升高4倍，地尔硫卓能使洛伐他汀的血药浓度上升4倍，有报道称地尔硫罩与阿托伐他汀合用会引起横纹肌溶解、急性肾功能衰竭以及转氨酶升高[5]。

4 与抗HIV药物的相互作用

患者感染HIV时应用HIV蛋白酶抑制剂(如奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦等)后, 会造成肝脏合成的三酰甘油增加、脂代谢发生异常，部分患者需应用他汀类药物进行调节。绝大多数HIV蛋白酶抑制剂都是CYP3A4 的底物或抑制剂，其中以利托那韦对CYP3A4的抑制作用最强。非核苷酸逆转录酶抑制剂地拉夫定

(delavirdine)也是CYP3A4 的强抑制剂[4]。普伐他汀不会改变奈非那韦的药动学特性, 同时服用较为安全，茚地那韦对CYP3A4酶的抑制作用较弱，在与他汀类药物合用时选择范围较大。

5 与调血脂药物的相互作用

吉非贝齐对CYP3A抑制作用轻微，但能显著抑制辛伐他汀酸与葡萄糖醛酸结合，葡萄糖醛酸化途径是清除活性他汀类药物的另一途径，从而使辛伐他汀酸的浓度升高。同时吉非贝齐及其代谢物吉非贝齐-1-O-B-葡萄糖醛酸（GEM-1-O-glu）可显著抑制OATP2对西立伐他汀的转运，影响其血药浓度。 6 其他

氯吡格雷是应用十分广泛的抗血小板药，冠脉狭窄行支架植入后，通常服用他汀类药来稳定动脉斑块，并合用抗血小板类药。有学者猜测氯吡格雷活化需

CYP3A4酶，但他汀类药物能竞争性地抑制氯吡格雷的活化，降低其抗血小板功能，但是目前尚缺乏足够证据证明他汀类药物与氯吡格雷之间有无相互作用[6]。 另外，一些具有CYP3A4抑制作用的药物（如奈法唑酮、红霉素、酮康唑）及起诱导作用的药物（利福平、卡马西平、苯妥英钠）在使用时应注意尽量避免与他汀类药物联合使用，保障用药安全。 参考文献

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