粉针剂分装机的清洁验证研究

科　赵军医Ｉ药　与ｌ保　健　粉针剂分装机的清洁验证研究　许凯耿东涛　（哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨１５００８６）　摘要：目的：通过验证的方法，来证明粉针剂分装机的清洁标准操作程序能够始终如一地达到清洁效果。方法：生产结束后，按照规定的清洁　方法对分装机进行清洁消毒，然后用棉签在设备表面擦拭取样，参照中国药典规定，对可能存在的残留物进行检测。结果：残留物限度符合标准要　求。结论：粉针剂分装机的清洁标准操作程序是有效的。　关键词：粉针剂；分装机；清洁；验证　在药品生产的每道工序完成后，对制药设备　进行清洁是防止药品污染和交叉污染的必要手　段。清洁就是指通过规定的、有效的标准操作程序　对设备进行清洁消毒，使各种残留物的总量低至　不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的　程度。为证明清洁消毒的标准操作程序的可靠陛，　需要进行验证。　以下是对粉针剂的分装机进行清洁验证。　１试验仪器与材料　高效液相色谱仪：ＬＣ－１０Ａ型日本岛津；不锈　钢板（与设备材质相同）５００ｍｍｘ５０Ｏｒｎｍ；无菌棉　签；生理盐水。　２方法与结果　２．１方法：用无菌棉签在分装机表面直接擦拭　取样，用纯化水提取，检测。检测方法参照《中国药　典＞＞２００５年版二部被检测物的含量测定方法检测　药物残留，参照《中国药典＞＞２００５年版二部附录ⅪＪ　检测微生物限度检测微生物残留。　２．２残留物限度的确定　２．２．１上批药品残留物限度确定：经该分装机　分装的产品有注射用头孢唑林钠、注射用头孢呋　辛钠、注射用头孢他啶ｊ种，均可溶于水，对溶解　度进行比较试验。结果：见表１。　表ｌ产品在水中的溶解度试验结果（２５℃）　立品　注射用头孢唑林钠注射用头孢呋辛钠注射用头孢他啶　溶解度４０ｇ／Ｌ　１６ｅ，ａ￣　１００ｇ／Ｌ　上用钢锥划出４００ｍｍ×　表２回收率试验结果　加入量　ｇ）测量值（　ｇ）回收率（％）　平均回收率（％）　ＲＳＤ（％）　４００　的区域，每隔　１００ｍｍ划线，形成１６块　１００ｍｍｘｌ０Ｏｍｍ的方块。按　照分装机清洁消毒标准操　作程序对试验材料进行清　洁消毒，取三个方块，将３　只棉签分别放人盛有１０ｍＬ　纯化水的离心管中湿润，分　别擦拭方块，将棉签放回纯　化水中洗涤，离心，取上清　表３头孢呋辛钠残留测定结果　液检测，结果在２５４ｎｍ波长处无＿＿－－　ＩＪ曲残留限量㈦　吸收峰，表明试验材料对测定无试验序号　取样点测定值０唔）校正值　曲设备残留量（干扰。　２．３－２线ｌ生范围：精密称取头　孢呋辛钠对照品适量，加纯化水　溶解并稀释成２．５ｍｇ／ｎ＇ｄ的溶液，　精密吸取０．８、１．０、２．０、４．０、５．０、　大　小　大　小　大　小　大　小　大　小　大　小　粉　粉　粉　粉　粉　粉　粉　粉　粉　粉　粉　粉　盒　盒　盘　盒　盘　盒　盒　盒　盘　盒　盒　盒　¨　卜　６．０ｍ１分别置１００ｍｌ容量瓶中，加　水至刻度，浓度分别为Ｏ．０２０ｍｇ／　ｍｌ　０．０２５ｍｇ／ｍｌ　０．０５０ｍｇ／ｍｌ　０．１００ｍｇ／ｍｌ、０．１２５ｍｇ／ｍｌ、０．１５０ｒａｇ／　０　４　嘧　Ｉ。　锻　＂　嘶　佗　４　７　３　８　３　４　３　ｍｌ，这样，峰面积与浓度的回归方　程为：Ｙ＝Ｉ．２３ｘｌ０　ｘ一１＿７５ｘｌＯａ，ｒ＝　０．９９９４，即存０．０２０，－，０．１５０ｍｇ／ｍｌ浓　度范围内呈良好的线性关系。　珥　玎　订　豫　如　如　由上表可知头孢呋辛钠的溶解度最差，即头　孢呋辛钠为最难清洁物质，以此作为参照物质进　行清洁验证。　参照有关资料，生物学活性的限度为最低日　治疗剂量的１／１０００。每支注射用头孢呋辛钠含头　孢呋辛钠７５０ｒａｇ，最低日治疗剂量为１支ｘ３次＝３　支，共２２５０ｍｇ，即上批药物残留物（头孢呋辛钠）　可接受的残留限量为＜￣２２５０ｇ。　２．２．２微生物污染控制标｝伟确定：微生物污染　水平的制定应满足生产和质量控制的要求，粉针　剂分装机的污染水平应满足１００级洁净区标准要　求，细菌总数限度和霉菌数限度：无。　２３药品残留物分析方法的建立：检测方法：　采用头孢呋辛钠含量检测方法对ｋ清液进行检　测。参照《中国药典》２００５年版二部，用十八烷基硅　烷键合硅胶为填充剂，以ｐＨ３Ａ醋酸一醋酸钠缓　冲液（取０．１ｍｏｔ０醋酸钠溶液５０ｍ］，加０．１ｔｏｏｌ／１醋　酸溶液至１０００ｍ１）一乙腈（１０：１）为流动相，检测波　长为２５４ｎｍ。取２０ｐＪ上清液注入液相色谱仪，记　录色谱图；另取对照品适量，加水溶解并稀释成每　ｈｎｌ中含５０１ｘｇ的溶液，同法测定。　２．３．１空白试验：对　ｊ＝取样用的棉签、设备表　面，用纯化水提取进行空白试验。取５００ｍｍｘ　５００ｍｍ的不锈钢板一块（设备材质相同），在钢板　∞　２３３精密度：取Ｅ述浓度为　０．０５０ｍｇ／ｍｌ对照品溶液连续进样　５针，ＲＳＤ为Ｏ．１％，小于预定值　（ＲｓＤ≤１％），达到精密度试验要　求。　Ｚ３Ａ回收率：在空白试验中的不锈钢板上选　择９块面积为ｌ００ｍｍｘ１００ｍｍ方块，取浓度为　０．２５ｍｇ／ｕｄ、０５０ｍｇ／ｍｌ、１．００ｍｇ／ｍｌ的头孢呋辛钠对　照品溶液１　各３份，每ｌｍｌ溶液均匀涂布于一　块方块上，在环境温度下干燥过夜；每块方块取洁　净脱脂棉签２支，经纯化水润湿后，沿垂直方向、　水平方向擦拭整个表面，将棉签用纯化水洗涤，离　心，取上清液检测。结果：见表２。　平均回收率大于７０％。表面回收率的ＲＳＤ小　虻　Ｉ。　后将棉签放回１０ｍｌ注射用水的离心管中洗涤，离　心，取上清液检测。每次清洁消毒后都按照上述的　方法进行取样｛佥ｆ　共做６次。结果用回收率校　正，见表３：　校正值＝测定值／平均回收率＝测定值　．７３９０；　没备接触药粉的内表面积为１０００ｃｍ，因此设备残　留　＝校正值×（１０００／１００）　结果：药物残留量符合　限度要求一　２．４．２微牛物污染卡盒测：用无菌棉签８支，分别　用生理盐水润湿，对８块面积为１００ｍｍｘ１００ｍｍ　的表面进行均匀擦拭取样．将棉签放回１毫升，瓶　生理盐水中洗涤，参照《中闭药典》２（）（】５年版二部　检验。每次清沽消毒后都按照上述的方法进行取　样检测，共做６次。结果：细菌总数和霉菌数均为　Ｏ，符合微生物污染控制标准要求。　３讨论　３．１经验证，粉针剂的分装机清洁消毒后，设　备上残留物的量均在可接受的限度标准内，验证　结果合格。证明此分装机的清洁消毒标准操作程　序用于粉针剂的分装机清洁消毒，（下转１９９页　于预定值（ＲＳＤ￣＜５％），达到回收率试验要求。检验　结果将根据回收率的平均值进行调整，即检验结　果将被平均回收率除，来补偿棉签和没备表面的　吸附引起的误差。　２．４残留物测定　在生产注射用头孢呋辛钠后，按照分装机清　洁消毒的标准操作程序对分装机进行清洁消毒，　然后取样检测。　２Ａ一１　批药品残留物　取无菌脱噜锦签４支，　分别在注射用水中润湿，对分装机上的大、小装粉　盒均匀擦拭取样，取样面积为ｌＯＯｍｍｘｌＯＯｍｍ，然　一１７４一　市ｌ政　与ｆ路ｆ桥　斛　诺蠢　水泥混凝土路面的破损及防治　金名哲　（黑龙江宝清县交通局，黑龙江宝清１５５６００）　摘要：在公路建设中，水泥混凝土路面经常发生裂缝、麻面、露骨、脱皮及断板等病害。分析其原因并加以有效防治，对提高工程质量，减少经　济损失具有重大意义。　关键词：混凝土路面；病害；防治　水泥混凝土路面具有强度高、承载能力强、　刚度大、耐久性、稳定性好等优点，是公路建设　内部温度升高，较大的内外温差，造成内部温度　应力，当其与荷载应力大于混凝土抗拉强度时，　２．２．２应保证混凝土浇筑的连续性，做好混　凝土拌合和振捣，要随时做好检测记录。发现问　中越来越多地被加以采用的一种主要路面结构　裂缝变形便随之产生（多为横向裂缝）。混凝土　题及时修正与处理。　型式之一。但随着国民经济建设的发展，交通运　板尺寸过大时，更容易产生此种裂缝。　２．２．３注意施工温差，尽量避免在高温、低　输量的迅速增加，特别是大交通量、大载重量的　１．５＿２干缩裂缝。由于混凝土内外部水分蒸　温和温差较大以及特殊气候条件下施工。　增加，给水泥混凝土路面带来了极大的压力和　发程度不同，表面水分损失过快，变形较大，而　２．２．４严格控制运输、摊平和振捣整平工　考验。实践中，经常会发生各种不同程度的病　内部水分损失则缓慢、变形也较小。由此产生的　作，尽量减少运输距离，控制出机速度，减少混　害，如裂缝、麻面、露骨、疏松、脱皮、甚至断裂　较大拉应力，导致裂缝的产生。相对湿度越低，　合料等待时间。要控制好人模前的塌落度、和易　等，使工程质量受到影响，严重的会阻碍交通，　水泥浆体干缩程度越大，也越容易产生干缩裂　性。　威胁安全，造成经济损失。因此，必须引起重视，　缝（一般为横向裂缝）。　２．２．５要做好水泥混凝土板的施工缝、伸、　采取及时有效措施，防治病害的发生。　１．５．３由于地基的不均匀沉降而使混凝土　缩缝等。缝宽、缝深必须得到保证。并要防止路　１常见病害　板受力不均匀产生的裂缝（一般为横向、纵向或　表水渗人路基。　１．１起砂露骨　角隅断裂），严重者产生断板现象。　２．２．６正确安装传力杆，并使之达到规范要　起砂露骨病害较常发生，尤其起砂现象较　１．５．４由于基层平整度较差，导致混凝土面　求。　为多见。主要原因有：材料品质欠佳，如水泥质　层厚度不均匀而产生的裂缝。　２．２．７做好混凝土养护工作。在混凝土终凝　量较差，混合料合格率低，骨料少砂料多，混合　１．５．５由于水泥的安定性差，水化速度慢，　后，须用草袋、沙或土工布等全面而均匀覆盖，　料中掺加粉煤灰等，其次是混凝土表面砂浆层　收缩变形大等而产生的裂缝。不同品种、不同标　并充分洒水保湿养护１４～２１天，保证混凝土强　过厚，骨料下沉，时间长了，砂浆层自然剥落，从　号的水泥混杂使用，更易产生裂缝。　ｌ　度，不得过早开放交通。　而造成起砂露骨现象。　１．５．６由于配合比不合理或不严格进行施　２．２．８对某些已遭损坏的混凝土路面，应采　１．２坑洞　工控制而造成的裂缝。如果水泥用量偏大，则使　取切实有效可行的措施加以处理。如对已发生　坑洞产生的主要原因是施工时掉人小泥块　水化热和收缩量增加；如果水泥用量偏小，则强　错台、沉降现象，轻者可采用沥青混凝土进行填　等杂物或杂质等。　度不足，这些都会促使裂缝的发生。　补压实；重者应予以铲除，并采用同标号或较高　１－３混凝土强度低　１．５．７由于施工原因而产生的裂缝。如材料　标号的新混凝土进行修补，并加入ＪＫ系列快速　由于混凝土强度低而造成混凝土路面松　计量不准确，配合比有了改变；混凝土搅拌不均　修补剂，４ｈ便可开放交通。对于混凝土板已出　散、麻面、坑洞以及不平整等病害现象较为严　匀；拌合料施工连续性差；混凝土振捣不均匀、　现的裂缝，可采用ＨＺ／ＨＤ补缝材料进行灌浆处　重。其主要原因有如下几点：　不密实；拌合料温度过高；切缝不及时或切割深　理，４ｈ后可开放交通。对于其它龟裂、网裂、胀　１＿３．１原材料不达标。如骨料粒径大、针片　度不够；施工设备及机械设备的安装不及时或　缝、缩缝、施工缝的局部破坏，可采用局部换板　状含量高，导致成型后的混凝土空隙率大，使强　出现故障；以及养护不及时、方法不得当等，都　等进行修补，并加人一定量的ＪＫ系列快速修补　度降低。　可能造成裂缝的发生和发展。　剂进行处治。　１．３．２水灰比偏大，材料级配水泥含量偏　１．５．８由于过早开放交通，混凝土尚未达到　总之，对于水泥混凝土路面出现的种种病　少。水灰比大使得混凝土硬化后水分逐渐蒸发，　设计强度导致裂缝的发生或出现断板现象。　害，一要认真分析、研究，找出原因，制定解决问　导致空隙较多，则密实度降低。而水泥量的不　２病害的防治　题的方案。二是以防为主、防治结合，认真把握　足，将直接导致强度降低。　２．１精心设计　好设计、施工、维护和修补等几个重要环节，以　１．３－３施工不严格，配合比不准确，施工不　２．１．１认真组织专家，对水泥混凝土路面提　科学的态度和科学的方法，打好、打胜公路建设　规范，振捣不均匀等都将导致混凝土密实度降　出符合实际的各种技术指标和技术要求。诸如　中的这一硬仗，修出一条高质量、高水平的金光　低，并在其中分布许多蜂窝。养护不及时或养护　路面结构、材料组成、路基填料、辗压方案以及　大道。　责任编辑：田得廷　不当，将影响混凝土后期强度的增长。　完善的排水系统，提出合理的配合比，并根据材　１．４混凝土厚度不够或不均匀　料、材质情况进行优选，保证施工的最佳配合　（上接１７４页）方法是可行的。　由于施工时混凝土厚度不够（混凝土板厚　比。　３２当分装机的清洁消毒标准操作程序发生　有的地方达不到设计厚度的６０％），或厚度不均　２．１．２水灰比的控制十分重要，其中水泥用　重大变更后，或者分装机设备发生变更后，应重新　匀，造成混凝土板内荷载应力分布不均匀，薄板　量、砂率的控制必须按设计要求执行。　对清洁消毒方法进行再验证，以证明变更后的清　处存在应力集中现象。因此，在重荷载和反复荷　２．１．３原材料设计要严把质量关。水泥与集　洁方法能够完全达到清洁目的。　载作用下，发生路面破坏当是必然的。　料必须符合规范要求，尽可能采用早期强度高、　参考文献　１．５裂缝及断板　水化低的水泥，如普通硅酸盐水泥等。砂、石料　【１】邓海根制药企业ＧＭＰ管理实用指南　北京：　水泥混凝土路面的裂缝和断板，是最常见　应选用品质良好的中、粗、砂，避免采用含泥或　中国计量出版社。２００ｏ：４４３＿４５　也是比较严重的病害问题。而由早期的细小裂　含杂质的砂。　囝国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国　纹，发展为较粗、较大、较宽、较长的裂缝，以至　２－２精心施工　家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织．药　于造成笆裂、网裂，并最终发展为断裂、断板，这　２－２＿１严格控制路基、基层的施工质量，保　品生产验证指南（２ｏｏ３）　北京：化学工业出版　对工程质量和行车效果危害将是很大的。是不　证达到密实、稳定、平整；路基弯沉及基层强度　社．２００３．　可忽视的。　必须达到要求。特别是半填半控路段及挖方路　ｆ３１国家药典委员会．中华人民共和国药典［Ｍ］．２００５　１．５．１由于温度应力而产生的裂缝。混凝土　段，需要认真处理，并加强压实。尤其对软基的　年版二部．北京：化学工业出版社，２０ｏ５．　在硬化过程中水泥释放出大量水化热，混凝土　处理更要慎重，并采用合理的方法和施工工艺。　责任编辑：田得廷　一１９９ｌ－