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符合米兰标准和杭州标准的肝癌肝移植受者预后回顾性分析

2021-07-08 来源:意榕旅游网
中华移植杂志(电子版)2015年5月第9卷第2期Chin J Transplant(Electronic Edition),May 2015.Vo1.9,No.2 ・ 9 ・ ・论著・ 符合米兰标准和杭州标准的肝癌肝移植 受者预后回顾性分析 孙超 罗清波 卢修贤 郑道峰 何雕 吴忠均 徐骁 【摘要】 目的比较符合米兰标准和符合杭州标准的肝细胞肝癌(HCC)患者行肝移植术 后生存和肿瘤复发情况,验证杭州标准的临床应用价值。方法 回顾性分析2006年1月至 2011年l2月中国肝移植注册登记的肝移植手术,并在浙江大学医学院附属第一医院、重庆医科 大学附属第一医院两家肝移植中心接受随访调查受者的临床资料,196例肝癌肝移植受者纳人 研究。将符合米兰标准的HCC患者作为米兰标准组,共90例(45.9%);超出米兰标准但符合杭 州标准者作为杭州标准组,共40例(20.4%);肿瘤结节直径之和>8 am,术前AFP>400 ng/mL 且组织学分级为低度分化者作为超出杭州标准组,共66例(33.7%)。比较3组受者术后生存 率、无瘤生存率,并评判预后。结果米兰标准组受者术后1、3、5年生存率和1、3、5年无瘤生存 率分别为88.9%、73.3%、60.0%和84.4%、66.7%、51.1%,杭州标准组受者术后1、3、5年生存 率和1、3、5年无瘤生存率分别为80.0%、65.0%、50.0%和75.0%、55.0%、45.0%,超出杭州标 准组受者术后1、3、5年生存率和1、3、5年无瘤生存率分别为57.6%、30.3%、18.1%和45.5%、 27.3%、18.1%。对3组受者术后累积生存率和无瘤生存率进行比较,米兰标准组和杭州标准组 受者术后1、3、5年生存率和1、3、5年无瘤生存率差异均无统计学意义(P均>0.05),米兰标准 组受者术后1、3、5年生存率和无瘤生存率均显著高于超出杭州标准组受者(P均<0.05),杭州 标准组受者术后1、3、5年生存率和1、3、5年无瘤生存率均显著高于超出杭州标准组受者 (P均<0.05)。结论同米兰标准一样,杭州标准也具有很强的科学性,能够显著拓展受益人 群,让更多未符合米兰标准的患者能够施行肝移植术。同时杭州标准能有效预测肝移植受者预 后,其创新性提出的生物学标准AFP水平和肿瘤分化程度是影响肝癌肝移植受者术后预后的关 键性因素。 【关键词】 肝细胞肝癌;肝移植;杭州标准;米兰标准; 甲胎蛋白 Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma meeting Milan criteria or Hangzhou criteria of liver transplantation:a retrospective analysis Sun Chao ,Luo Qingbo , Xiuxian , Zheng Daofeng ,He Diao ,耽Zhongiun ,Xu Xiao . Division ofHepatobiliary Surgery,Department foSurgery,the First Afifliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China; Department fo Hepatobiliary and Pancreatic Surgery,the Aifliated Hospital,Zhejiang University School ofMedicine,Hangzhou 310003,China Corresponding author:Wu Zhongiun,Email:wzjtcy@126.COD't 【Abstract】0bjective In order to validate the application value of Hangzhou criteira,we analyzed survival rates and tumor recurrence rates of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation and compared whether there were differences between patients meeting Milan criteria and Hangzhou criteria.Methods A retrospective analysis was performed by comparing the survival rates and tumor recurrence rates of 196 patients in two liver transplantation centers of China from January 2006 to December 201 1.Ninty patients meeting Milan criteria was divided into Milan criteria group. Fouay patients who exceeded Milan criteria but still met Hangzhou criteria were assigned into Hangzhou DOI:10.3877/cma.j.issn.1674—3903.2015.02.003 作者单位:400016重庆医科大学附属第一医院肝胆外科 ;310003杭州,浙江大学医学院附属第一医院 肝胆胰外科 通信作者:吴忠均,Email:wzjtcy@126.com ・l0・ 中华移植杂志(电子版)2015年5月第9卷第2期Chin J Transplant(E1ectronic Editi0n).Mav 2015,V01.9,No.2 criteira group.The remaining 66 patients exceeding Hangzhou criteria(a maximum tumor diameter of more than 8 cm,with low differentiated,and with a preoperative AFP level of more than 400 ng/mL) were arranged into Hangzhou criteria exceeding group.Results Hangzhou criteria significantly expanded 44.4%of patients when compared with Milan criteria.1一.3一and 5一year survival rates and 1-,3一and 5-year tumor free survival rates of Milan criteria group were 88.9%,73.3%,60.0%and 84.4%,66.7%,5 1.1%,respectively.While the rates of Hangzhou criteria group were 80.0%, 65.0%,50.0%and 75.0%,55.0%,45.0%,respectively.1一,3-and 5-year survival rates and 1一,3-and 5-year tumor free survival rates of Hangzhou criteria exceeding group were 57.6%. 30.3%,18.1%and 45.5%,27.3%,l8.1%,respectively.There were no signiifcant differences in l一,3一and 5一year survival rates and 1-,3-and 5-year tumor free rates between Milan criteria group and Hangzhou criteria roup(P>0.05).Ign contrast,there were significant differences between Hangzhou criteria group and Hangzhou criteria exceeding group in 1一,3一and 5-year survival rates and 1一,3一and 5-year tumor rfee survival rates(P<0.05),so were the Milan criteria group and Hangzhou criteria exceeding group(P<0.05).Conclusions Hangzhou criteria is scientific as much as Milan criteria. It can bring more patients with hepatocellular carcinoma into meeting the criteria of liver transplantation without affecting the overall survival rate.Accordingly,Hangzhou criteria can effectively predict the prognosis of patients after liver transplantation.Besides,the level of biological indicator AFP and the degree of tumor differentiation innovatively proposed by Hangzhou criteria are proved to be key elements in affecting the prognosis of patients after liver transplantation. 【Key words】Hepatocellular carcinoma;Liver transplantation;Hangzhou criteria; Milan criteria; Alpha fetoprotein 我国是乙型肝炎大国,HBV携带率在国民中高 达10%左右,作为肝炎——肝硬化——肝癌发展 的终末端,肝癌在我国发病率和病死率一直居高不 的受者,总计685例,其中29例术后1个月内死于 外科手术并发症。纳入标准如下:(1)经病理学检 查确诊为HCC;(2)无大血管侵袭和肝外转移; 下_l J。目前,应用肝移植手术治疗肝癌已占我国肝 移植总量的44.97%_2 J。尽管肝移植术被认为是治 (3)不伴有其他严重基础疾病;(4)资料完整,随访 满3年者。 疗各种终末期肝病唯一有效的方法_3j,但肝癌肝移 植的治疗效果并不十分理想,肝癌肝移植受者术后 最终有196例受者纳入本研究,中位年龄49.2岁 (1~69岁),其中男性133例(67.9%),女性63例 累积生存率均明显低于良性肝病受者 J。面对日 益严峻的器官短缺现状,如何规范和拓展受者选择 标准成为值得我们深入探讨的问题。鉴于此,迫切 (32.1%),男女比例2.1:1。单个肿瘤结节直径≤ 5 cm或者多个肿瘤总数≤3个,且每个肿瘤结节直 径≤3 cm的受者68例(34.7%),肿瘤结节直径之 需要大样本临床病例分析来比较各种肝癌肝移植的 受者选择标准。本研究总结国内多家器官移植中心 196例肝癌肝移植受者的临床资料,分别比较符合 米兰标准、超出米兰标准但符合杭州标准以及超出 杭州标准肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)受者肝移植术后生存和肿瘤复发情况,旨在 和在5~8 am之问者14例(7.1%),肿瘤结节直径 之和>8 cm者114例(58.2%)。术前甲胎蛋白 (alpha fetoprotein,AFP)≤400 ng/mL者52例 (26.5%),术前AFP>400 ng/mL者144例 (73.5%),术前AFP4400 ng/mL且组织学分级为 高、中度分化者40例。肿瘤数目≤3个者134例 (68.4%),>3个者62例(31.6%)。肿瘤肝单叶分 验证杭州标准的临床应用价值,为肝移植在临床应 用及建立更加完善的肝癌肝移植标准提供依据。 1资料与方法 布158例(80.6%),肝双叶分布38例(19.4%)。 Child Pugh分级:A级29例(14.8%)、B级52例 (26.5%)、C级115例(58.7%)。 1.1临床资料 2006年1月至2011年12月,中国肝移植注册 (China Liver Transplant Registry,CLTR)登记的肝移 1.2肝癌肝移植受者选择标准 (1)米兰标准 1963年美国Starzl 施行了全 球首例肝移植术,由于在HCC患者的选择上没有合 适标准,最初肝移植术后受者预后并不理想,5年生 存率仅为18%l6 J,因此确立一个适用于HCC患者 植手术并在浙江大学医学院附属第一医院、重庆医 科大学附属第一医院两家肝移植中心接受随访调查 中华移植杂志(电子版)2015年5月第9卷第2期Chin J Transplant(E1ectronic Editi0n),May 2015.Vo1.9.No.2 ・l1・ 的肝移植标准显得尤为重要。1996年Mazzaferro 等l 提出米兰标准,即:单个肿瘤结节直径≤5 em; 多结节者≤3个,最大直径≤3(3m;无大血管浸润, 无淋巴结或肝外转移。按此标准选择受者进行肝移 植取得了较好疗效,其后逐渐成为世界范围应用最 广泛的肝癌肝移植受者选择标准。 (2)杭州标准浙江大学医学院附属第一医院 肝移植中心结合10余年临床经验提出了该中心的 肝癌肝移植标准——杭州标准 J,即:肿瘤没有大 血管侵犯和肝外转移;所有肿瘤结节直径之和> 5 em且≤8 em;或所有肿瘤结节直径之和>8 em, 但AFP ̄<400 ng/mL,且组织学分级为高、中度分化。 1.3分组和观察指标 196例受者中,将符合米兰标准的HCC患者纳 入米兰标准组,共90例(45.9%);超出米兰标准但 符合杭州标准者纳入杭州标准组,共4O例 (20.4%);肿瘤结节直径之和>8 em,但术前AFP> 400 ng/mL且组织学分级为低度分化者纳入超出杭 州标准组,共66例(33.7%)。比较3组受者肝移 植术后累积生存率、无瘤生存率,并评判预后。 1.4肝移植术后的管理和随访 根据肝移植术后管理的通行标准,其中32例接 受术前高频消融术或动脉化疗栓塞术来抑制肿瘤扩 展(在患者等待肝移植过程中,采取射频消融或经 肝动脉插管化疗栓塞减缓肿瘤进展并每月复查); 肝移植术后免疫抑制剂使用他克莫司、环孢素、吗替 麦考酚酯、类固醇和西罗莫司;对乙型肝炎相关性疾 病病史的肝移植受者,术后联合应用核苷类似物和 小剂量乙型肝炎免疫球蛋白预防乙型肝炎复发。 长期监管方案包括:超声检查(术后半年内每个 月1次,以后每3个月1次);CT扫描(术后1年内每 3个月1次,第2年每6个月1次,以后每年1次); AFP检查(术后半年内每个月1次,半年后每2个月 1次,以后1年2次);对肿瘤复发或转移者,给予选 择性肝动脉化疗栓塞、射频消融、放化疗或中医治疗 等,根据病情对免疫抑制剂进行相应调整,具体剂量 及使用情况未进行统计。受者死亡作为随访终点。 1.5统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理。计量 资料采用均数±标准差( ±s)表示,计数资料采用 百分数表示。使用Kaplan—Meier法计算生存曲线, 曲线差异比较采用Log.rank检验方法。组间率的 比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学 意义。 2结果 2.1随访结果 截至2014年12月31 Et,196例受者术后平均 随访时间为(39±8)个月(1~98个月)。行经典原 位肝移植69例,背驮式肝移植113例,活体肝移植 14例。杭州标准组40例,受者占米兰标准组 44.4%(40/90),因此杭州标准较米兰标准显著拓 展了44.4%。196例受者术后1、3、5年生存率分别 为74.5%、57.1%、43.9%;术后1、3、5年无瘤生存 率分别为69.4%、51.0%、38.8%。 2.2肝移植术后累积生存率分析比较 3组不同选择标准的肝癌肝移植受者术后累积 生存曲线见图1。米兰标准组受者术后1、3、5年生 存率分别为88.9%、73.3%、60.0%,杭州标准组受 者分别为80.0%、65.0%、50.0%,超出杭州标准组 受者分别为57.6%、30.3%、18.1%。对3组受者 术后累积生存率进行比较,米兰标准组和杭州标准 组受者术后1、3、5年生存率差异均无统计学意义 ( =1.834、0.930、1.129,P均>0.05),米兰标准 组受者术后1、3、5年生存率均高于超出杭州标准组 受者,差异有统计学意义( =27.033、28.501、 27.281,P均<0.05),杭州标准组受者术后1、3、 5年生存率均高于超出杭州标准组受者,差异有统计 学意义( =8.601、12.206、11.964,P均<0.05)。 2.3肝移植术后无瘤生存率分析比较 3组不同选择标准的肝癌肝移植受者术后累积 无瘤生存曲线见图2。米兰标准组受者术后1、3、 5年无瘤生存率分别为84.4%、66.7%、51.1%,杭 州标准组受者分别为75.0%、55.O%、45.0%,超出 杭州标准组受者分别为45.5%、27.3%、18.1%。 对3组受者术后累积无瘤生存率进行比较,米兰标 准组和杭州标准组受者术后1、3、5年无瘤生存率差 异均无统计学意义( =1.641、1.618、0.414,P 均>0.05),米兰标准组受者术后1、3、5年无瘤生存 率均高于超出杭州标准组受者,差异有统计学意义 ( =26.579、23.636、17.678,P均<0.05),杭州标 准组受者术后1、3、5年无瘤生存率均高于超出杭州 标准组受者,差异有统计学意义( =8.851、8.149、 8.827,P均<0.05)。 3讨论 肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其病死率 位居所有恶性肿瘤第4位[91。我国是肝癌高发国 ・12・ 中华移植杂志(电子版)2015年5月第9卷第2期Chin J rlransplant(E1ectmnic Editi0n).Mav 2015.VoI.9.N0.2 家,肝癌的病死率在我国则高居第2位¨ 。肝切除、 射频消融及肝移植是目前公认的对肝癌治疗有效的 符合杭州标准的受者术后生存率显著高于超出杭州 标准的受者,超出米兰标准而符合杭州标准的受者 三大外科手段。其中肝切除仍是治疗肝癌最常用的 方法,但由于多数患者确诊时已处于肝癌晚期,加上 手术切除率低及肿瘤复发率高等因素的影响,肝癌 (即本研究中杭州标准组)其预后与符合米兰标准 的受者却并无显著差异。这说明杭州标准通过引入 术前AFP水平和病理分级,突破了米兰标准对肿瘤 患者肝切除术后的5年生存率并不理想。肝移植能 够直接去除肿瘤及肿瘤生长的“土壤”,使得患者的 大小的限定,同时保证了与米兰标准相当的预后预 测能力。由此可见,杭州标准对肝癌患者具有重要 预后得到明显改善,因而成为肝癌的最佳治疗手 段 。近20年来,我国肝移植事业取得举世瞩目的 成就,但由于供肝来源短缺、手术费用高昂及伦理学 方面的争议,肝移植仍然受到很大程度制约。因此, 肝癌肝移植筛选标准既是确保肝癌患者术后疗效的 关键,也是确保供肝配给有效性和公平性的 关键 。 . 1996年,Mazzaferro等首次提出了著名的米兰 标准,按照此标准肝癌肝移植受者术后5年生存率 达到了61.1%_l ,因而在国际上得到了广泛认可 并被迅速推广。近年来随着肝癌发病率逐渐升高, 米兰标准对肝癌患者的严格筛选使一些可能获益的 肝癌患者被排除在外而不能接受肝移植手术。针对 此不足,国内外专家纷纷提出不同的标准,如匹兹堡 改良标准 ]、UCSF标准 ]、Up to.Seven标准 H 等。虽然这些标准适当放宽了肝癌肝移植筛选标 准,让更多的肝癌患者受益,但均未像米兰标准那样 被广泛接受。 我国肝癌发病率居高不下,肝癌肝移植占我国 肝移植总量的44% ,该比例远超欧美国家,这提 示探索适合我国具体国情的肝癌肝移植受者选择标 准显得至关重要。众多研究表明,肝癌肝移植术后 复发的危险因素不仅仅与肝癌的数量和大小有关, 术前高水平AFP也是肿瘤复发的高危因素之 一 孓”J。肿瘤组织分化程度高的受者往往要比分 化程度低者术后肿瘤复发率要低 。2008年,郑 树森院士提出了著名的杭州标准,首次将影响预后 的术前AFP水平和肿瘤病理分级纳入肝癌肝移植 筛选标准,对我国这样的肝癌大国具有重要意义。 相关研究报道显示¨ ,杭州标准较米兰标准纳入的 病例数最多,同时符合杭州标准的患者与符合米兰 标准的患者在总生存率和无瘤生存率上比较没有统 计学差异,这体现了杭州标准的科学性和有效性。 我们通过分析数据发现,杭州标准相对于米兰 标准拓展比例达44.4%,远超其他标准。通过对受 者的总体生存率、无瘤生存率统计分析发现,符合杭 州标准与符合米兰标准的受者预后无显著差异,而 意义,更适合我国具体国情,极大地促进了肝移植在 我国的推广。杭州标准让更多的肝癌患者能通过肝 移植延长生命,并取得较好的治疗效果。 综上所述,杭州标准结合了肝癌形态学指标、病 理学特征及生物学特性,在科学、有效地拓展肝移植 受者范围的同时,又能够有效地对肝移植受者预后 进行科学预测。然而本研究作为一个回顾性研究, 并未能对肝癌肝移植受者移植术前HBV感染基本 状况、乙型肝炎患病史和家族史等相关情况进行详 细分析,同时也未对术后免疫抑制剂使用情况进行 具体统计,故本研究只能作为杭州标准与米兰标准 预后比较的参考,实际临床应用仍需进一步多中心、 大样本、前瞻性研究予以明确。 (本文图1~2见光盘) 参考文献 1 Parkin DM.Bray F,Ferlay J,et a1.G10bal cancer statistics,2002 [J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108. 2 Wang H,Jiang W,Zhou Z,et a1.Liver transplantation in mainland China:the overview of CLTR201 1 annual scientific repo ̄『J]. 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