分子靶向抗癌药物的研究进展

牡丹江医学院学报　２０１３年　第３４卷　第２期　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＵＤＡＮＪＩＡＮＧ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　Ｖｄ．３４　ＮＯ．２　２０１３　・８　１・　３６中国医师协会感染科医师分会．戊型病毒性肝炎诊疗规范［Ｊ］　３４江宇，刘刚，胨永平等．血清戊型肝炎抗体检测的比较研究［Ｊ］．　浙江医学，２００７，２９，（４）：３１６—３１７．　３５　Ｈｕａｎｇ　Ｓ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，Ｊｉａｎｇ　Ｈ。ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆａｃｕｔｅ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ｍａｒＩ【ｅｒｓ　ｉｎ　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｈｅｐａｔｉｉｔｓ　Ｅ．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１０，５：ｅ１３５６ｏ．　中华临床感染病杂志，２００９，２：２６０—２６３．　收稿日期：２０１３—０２—１７　分子靶向抗癌药物的研究进展　王丽鸿　（牡丹江天利医药连锁有限公司　黑龙江牡丹江　１５７００１）　【摘要】　本文阐述了近年来抗癌新靶点及其靶向抗癌药物的研究进展。在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，一　个蛋白分子，也可以是一个基因片段设计相应的抗癌药物。药物进入体内会特异选择致癌位点结合并发生作用，使肿瘤细胞　特异性死亡，所以分子靶向抗癌药物又被称为“生物导弹”。针对靶点分子来设计抗肿瘤药物的研究工作已取得了相当大的　成就。这类药物的特异性强，疗效显著，因此，针对这些新靶点进行药物设计可以使抗肿瘤药物的研究产生一次新的革命。　【关键词】抗癌靶点；分子抗癌；抑制剂　对抗肿瘤特效药物的研究是当今世界肿瘤防治最前沿　的研究领域之一。从柏年代至今，临床所使用的抗癌药物　已六百种之多，其中西药近三百种，中成药物近二百种。近　年来，临床常用的抗肿瘤药物接近七十种，处于临床试验阶　段的抗肿瘤新药有三百多种。抗肿瘤药物数量繁多，然而理　降低蛋白激酶ｃ活性，能有效促进恶性肿瘤的凋亡。　ＵＮＣ２０１是一种非常敏感的蛋白激酶ｃ抑制剂，可促使白血　病和结肠癌细胞调亡，它对纤维肉瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌、白　血病等有很好的疗效　Ｊ。　１．３　Ｒａｓ信号转导与靶向抗肿瘤抑制剂肿瘤是异常控制　想的抗肿瘤药物却稀少¨ｌ２　。由于普通的细胞毒类药物对　正常细胞存在着强烈的毒副作用，因此，对抗癌药物的开发　正从细胞毒药物类型的研究向以肿瘤发展机制中的靶点为　正常细胞增殖、分化和凋亡的结果。遗传突变可概括为致癌　基因的活化与抑癌基因的失活。Ｒａｓ基因生物癌症基因中　最易突变的基因，以Ｒａｓ信号转导为靶点研发抗肿瘤抑制剂　具有广阔的新药与新制剂应用　。作为细胞浆前体蛋白，　攻击目标的新型抗癌药物方面转化。例如，以细胞信号为导　向、ＤＮＡ、细胞构架及微管为靶点的定向新型抗癌药物的研　Ｒａｓ蛋白发挥全部生物学活性需要译后修饰。此修饰包括　异戊二烯化、蛋白水解、羧甲基化和棕榈化等。蛋白的异戊　二烯化要通过类异戊二烯为中间体合成这一途径，由法尼酰　基转移酶（ｖｒａｓｅ）、二牛龙牛儿基转移酶Ｉ（ＧＧＴａｓｅＩ）以及二　牛龙牛儿基转移酶ＩＩｆ　ＧＧＴａｓｅｇ）催化【９Ｊ。异戊二烯化后的　究与开发。随着生命科学研究的迅猛发展，分子影像学、分　子肿瘤学、分子药理学等学科的诞生正在揭示癌症的本质，　从而为抗癌新型药物的研发开拓了全新的领域　ｌ４』。　１　细胞信号导向及其定向抗癌药　１．１蛋白酪氨酸激酶与靶向抑制蛋白酪氨酸激酶的功能　蛋白也都是抗肿瘤的优良靶　．９Ｊ。　１．４丝裂原激活蛋白激酶与靶向抑制剂丝裂原激活的蛋　白激酶（ＭＡＰＫ）是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，在不　是它能有效催化ＡＴＰ上的磷酸基，并使其转移到蛋白酪氨　酸残基上，同时使其磷酸化、激活底物酶并通过逐一发生的　生物效应干扰细胞的增殖与分化。一些肿瘤个体细胞中蛋　白酪氨酸激酶活性较正常细胞高，与人类肿瘤细胞发育相关　同细胞事件中担当主导。如果肿瘤细胞分子信号转导失控，　细胞中信号转导分子活性就会增加或突变，从而激活了信号　的癌基因和抑制癌基因的蛋白激酶，蛋白酪氨酸激酶过度表　达相关联。蛋白酪氨酸激酶是抗癌药物攻击靶点　］。蛋白　酪氨酸激酶抑制剂由天然和化学合成两类成分所组成。　ｅｒｂｓｔａｔｉｎ和ｌａｖｅｎ—ｄｕｓｔｉｎ是蛋白酪氨酸激酶抑制剂之一，合　成的蛋白酪氨酸激酶抑制剂很多，如ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ及其衍生物、　转导途径，细胞接受增殖的信号或某些信号亢进使细胞周期　失去控制，将会导致细胞无限增殖”　。丝裂原激活的蛋白　激酶是增殖信号转导通路的要塞，它将通过激活ＭＡＰ蛋白　来不断激励细胞增殖　Ｊ。　２　ＤＮＡ合成抑制及其靶向抗癌药　表皮生长因子受体抑制剂　］、吡咯并嘧啶类化合物及ＡＴＰ　竞争性ＥＧＦＲ抑制剂等　Ｊ。　１．２蛋白激酶Ｃ与靶向抑制剂蛋白激酶Ｃ是细胞信号　转导因子，它对细胞的增殖与调控、细胞癌变作用明显。在　ＤＮＡ的不间断复制是肿瘤细胞不断增生的关键所在。　如果有效的抑制ＤＮＡ引物酶，阻断引物的合成，ＤＮＡ复制　将会受到限制，肿瘤细胞将不再增生，进而抑制了肿瘤的生　长“　。ＤＮＡ引物酶作为理想靶点为抗肿瘤药物的研究提供　了线索。当前抑制ＤＮＡ复制主要以ＤＮＡ拓扑异构酶为靶　点展开的。作为一种独特酶，：ＤＮＡ拓扑异构酶（Ｔｏｐｏ）存在　于真核生物和原核生物细胞中，用以调节ＤＮＡ空间构型动　佛波酯类物质使细胞癌变的过程中，蛋白激酶Ｃ十分活跃，　蛋白激酶ｃ活性的异常与一些癌症的发生与发展有关，因此　人们常以蛋白激酶ｃ作为抑制肿瘤生长的作用靶点。如果　・８２・　．　ｊＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭｕＤＡＮＪｉＡ＿ＮＧ＿…ＭＥＤＩＡＬ。ＵＮＩＶＥ。ＲＳＩＴ—Ｙ　ＶｏＬ。３４　一ＮＯ．２　２０１３　了ＭＭＰｓ的激活，细胞质基质成分被过分降解，为各类疾病　的发生与发展创造了条件。研发的药物如果对ＭＭＰｓ的活　性能进行调节，将会对癌症有一定的疗效。所以，ＭＭＰｓ的　抑制剂是目前抗肿瘤药物研究新方向　Ｊ。　７热休克蛋白９Ｏ与靶向抗癌药　牡丹江医学院学报　２０ｌ３年　第３４卷　第２期　态变化，参与ＤＮＡ的不断复制、翻译、重组和修复等过程，在　形成染色体结构及染色体分离与浓缩方面起到了主导作用。　３微管与靶向抗癌药　微管顾名思义结构为管状，存在于细胞质中　，由　，Ｂ异　二聚体原纤维平行首尾相接而成。微管呈动态结构以适应　细胞质的变化，可快速组装与拆装、排列与重排。许多天然　。　热休克蛋白９０（ＨＳＰ９０）与分子相伴随，维持与癌症相　关信号转导中有关蛋白结构的稳”ｏＪ。据文献报道，ＨＳＰ９０　与合成化合物都能干扰微管蛋白的功能，主要功能是与微管　作用以抑制其聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期，或　者促进微管聚合，抑制微管解聚，进而影响细胞分裂¨Ｉ＇　］。　微管蛋白活性抑制剂是非常有效的抗癌药物，因此广为人们　所关注。根据微管结合位点多寡的异同，现有抗微管药物被　虽然在芷常细胞和肿瘤细胞中的表达相仿，但不同的是，在　肿瘤细胞中，ＨＳＰ９０与多种因子相聚合从而改变了自身分　子结构，使得肿瘤细胞对药物的感应要比正常细胞敏感。研　究结论揭示出ＨｓＰｇ０提供了多个敏感位点，这些点可以作　为抗癌药物进攻的靶点，对ＨｓＰｇ０的功能性抑制形式有好　划分成３种类型。１类为与微管蛋白有一个结合位点的抗　癌药物，这类药物能有效抑制肿瘤细胞分裂过程中微管聚合　与纺锤体形成过程，阻止细胞生长。另一类为与微管蛋白　多种Ｏ所以，以ＨｓＰｇ０为靶点来研发高效低毒的抗肿瘤药　物成为了肿瘤治疗的新方法。　８氨肽酶Ｎ及其靶向抗癌药　有两个结合位点的抗癌药物，它们同样通过抑制微管聚合而　发挥作用。第三类抗癌药物的作用方式是使微管蛋白聚合　成微管，并与微管结合抑制蛋白的解聚，使细胞的有丝分裂　终止，细胞生长停滞于Ｇ２期，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。　４肿瘤血管新生及其靶向抗癌药　氨肽酶Ｎ（ＡＰＮ）是一类富含锌离子的膜结合型外肽酶，　广泛表达于哺乳动物的肾脏、小肠以及中枢神经系统等其他　组织中　ｌ２　Ｊ。肿瘤细胞表面发现有大量的ＡＰＮ表达，对肿瘤　周围血管生成、周围组织的侵润起重要作用。氨肽酶使细胞　质基质的一些成分降解，促进了肿瘤细胞的快速生长与转　移；此外，氨肽酶还会在抗原递呈细胞表面表达，对免疫活性　物质起降解作用，降低生物机体免疫力，削弱了巨噬细胞和　肿瘤细胞的生长与转移很大程度上依赖于新血管的生　成。肿瘤会诱导其周围血管的快速生成，首先经过无血管的　缓慢生长阶段后，肿瘤细胞将会释放出大量血管生长因子，　导致血管内皮细胞组织形态的改变，基底膜与周围的细胞外　基质被高度降解，内皮细胞不断迁移、增殖，从而使新血管　逐渐生成　。基于以上的分析。研究一种特殊的方法来有　ＮＫ细胞对肿瘤细胞的鉴别与破坏力。抑制ＡＰＮ的活性可　以有效防止肿瘤的侵袭和转移，提高对血管生成的控制，增　强粒细胞的趋化性以提高生物机体的免疫能力。　９结论　效的抑制和阻断这些生长因子在肿瘤组织中的表达，对抑制　肿瘤侵袭、生长和转移有很重要的科研价值与药学的应用价　值。　近年来，不断有大量的新抗癌靶点及其靶向抗癌类药物　投入临床应用，提高了肿瘤的早期诊断与治疗率。被广泛关　注的肿瘤抑制剂有ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、ＢＡＹ１２９５６６、ＡＧ２３３４０、　ＣＧＳ２７０２３Ａ等　，这些正在研究的化合物在不久的将来将　会被广泛应用于卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶　５端粒与靶向抗癌药　端粒是染色体末端ＤＮＡ２蛋白质的特殊结构，肿瘤细胞　每分裂一次，其端粒就会缩短一点，当端粒缩短到极限程度，　肿瘤细胞停止了分裂。端粒酶（ＴＬＭＡ）是ＲＮＡ所必须的　性胶质瘤、晚期膀胱癌等肿瘤的早期诊断与治疗。人们正在　不断研发新型的ＭＭＰｓ抑制剂　。ＨＳＰｇＯ抑制剂引起人们　的广泛关注。ＡＢＴ２６２７是一类吡咯２３２羧酸衍生物，能选择　性抑制内皮素受体，用于前列腺癌的治疗，正处于研发的临　床试验过程中　ｊ。相信随着对生命科学研究的不断深入，　ＤＮＡ聚合酶，它能够维持端粒的长度，在正常人体正常细胞　中都会存在，然而在肿瘤细胞却被过度表达，它是肿瘤细胞　增殖所必需的。正常人体细胞的ＴＬＭＡ活性教低，但大多数　的肿瘤细胞的ＴＬＭＡ活性显著升高。因此，检验ＴＬＭＡ活性　是癌诊断的重要方法，是抗癌药物需要研究的的靶点之一。　随着分子影像学、分子肿瘤学、分子药理学等一系列新的研　究方法的不断应用，人们对癌症发生、发展的本质认识，各种　新型的抗癌靶点及其靶向抗癌类药物将会被不断研发出来。　参考文献　ｌ刘璎婷，陈瑛，罗清平．蛋白酪氨酸激酶靶向药物研究进展［Ｊ］　长春理工大学学报（高教版），２００９，４（５）：１７９—１７６．　２　ＲＯＳ　Ｊ　Ｒ，ＲＯＤＲ　ＩＧＵＥＺ，ＬＯＰＥＺ　ｊ　Ｎ，ＧＡＲＣＩＡ　ＣＡＮＯＶＡＳ　Ｆ．　：Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｌ—ａｓｃｏｒｂｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｏｎｏｐｈｅｎｏｌａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆｔｙｒｏｓｉ２　端粒末端ＤＮＡ形成Ｇ２四螺旋结构，能有效抑制ＴＬＭＡ的活　性。另据报道，肿瘤基因的启动子附近也可诱发并形成Ｇ２　四螺旋结构从而大到控制癌基因的目的。所以Ｇ２四螺旋　结构的形成可有效抑制端粒的延长、诱导癌细胞衰老、抑制　癌基因的表达，为新型抗癌药物的研究开发提供了新靶　点　。　６基质金属蛋白酶与靶向抗瘙药　一　基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）是一类富含锌离子的内肽酶　类，内肽酶对细胞质基质的降解和重建起作用。内肽酶的活　性受控于性基质金属蛋白酶组织抑制剂（ＴＩＭＰｓ）。在肿瘤、　各类炎症等疾病的发病机理过程中，　ＭＭＰｓ受到一些刺激物　ｎａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ，２００６．　３王广征．蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的不良反应及疗　效性价比［Ｊ］．中国当代医药，２ｏ０９，１６（１４）：７２—７５．　４焦今文，尚雪，朱一迪，等．丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路　的刺激　从而破坏了ＭＭＰｓ和ＴＩＭＦｓ数量的平衡，慢慢引发　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＵＤＡＮＪ－ＩＡＮＧ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　ＶｏＬ　３４　ＮＯ．２　２０１３　牡丹江医学院学报　２０１３年　第３４卷　第２期　・８３・　与卵巢癌［Ｊ］．国际妇产科学杂志，２００９。３６（６）：４５０—４５３．　５毛俊峰，刘双珍，秦文娟，等．蛋白激酶Ｃ抑制剂ＧＦ１０９２０３Ｘ对　豚鼠形觉剥夺性近视的影响［Ｊ］．眼科研究，２００９，２７（１２）：１１６３　—治疗［Ｊ］．临床合理用药，２００９。２（２３）：１４０—１４１．　孙西洋，任常山，曹心珂．抗肿瘤药物的靶向给药系统研究进展　［Ｊ］．中国医药生物技术，２００８，３（６）：４６１—４６４．　林健，卜一珊．分子抗癌靶向药物的研究进展［Ｊ］．天津药学，　２００５，１７（１２）：６１—６２．　１１６４．　６刘文虎，贺殿，胥桂贤　抗癌新靶点及其靶向药物的研究现状　［Ｊ］．药学进展，２００７，３１（１２）：５３５—５４２．　７陈为志，郭冬梅，刘传方．恶性血液病ＲＡＳ基因突变激活与Ｒａｓ　蛋白法尼基化抑制剂的研究进展［Ｊ］．国际输血及血液学杂志，　２００６，２９（２６）：４１４－４１８．　８　ＢｕｒｇｅｒＡＭ，Ｄａｉ　Ｆ　Ｓｃｈｕｈｅｓ　ＣＭ，ｅｔ　ａ１．Ｇ—ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ＢＲＡＣＯ一１９　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ。ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ　ｗｉｔ｝Ｉ　ｔｅ・　邓雪松．端粒酶在肿瘤分子靶向治疗中的研究进展［Ｊ］．现代　医药卫生，２００９，２５（２２）：３４４０—３４４１．　董文珠，李兆申，邹多武，等．基质金属蛋白酶抑制剂ＢＢ一９４对　急性胰腺炎及其相关性肺损伤的影响［Ｊ］．胰腺病学，２００５，５　（１）：３６—３９１．　Ｌｉａｎｇ　ＰＦ，ＧｕＹ，ＹａｎｇＤＭ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｅｇｒ￣ｏｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅＣｉｎ－　ｌｏｍｅｍｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ａｎｄｉｎｔｅｆｒｅｒｅｎｃｅｗｉｔｈｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｎｃ—　ｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５（４）：１４８９２—１４９６１．　ｈｉｉｈｔｏｍｆｒｏｍ　ｎａｔｕｒａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ　ＪＭｅｄＣｈｅｍ（中国药物化　学杂志），２００７，１７：２５４—２６２．　Ｊｉａｏ　Ｙ．Ｌｕ　Ｔ．Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｖｓｅａｒｅｈ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔ—　９以Ｒａｓ信号转导通路为靶点的抗肿瘤抑制剂的研究进展［Ｊ］．中　南药学，２００９，７（４）：２９３—２９６．　１０方家椿．分子靶点和分子靶向抗肿瘤药研究进展［Ｊ］．北京大　学学报（医学），２ＯＯ６，３８（６）：５７５—５７８．　Ｒａｆ　ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｉｔｈｏｒ［Ｊ］．Ｓｔｒａｉｔ　Ｐｈａｎｎ　Ｊ，２００７，１９：１—５．　收稿日期：２０１３—０３—０８　＂　１１付红霞，任国庆，李艳丽．病理诊断的新领域一肿瘤的分子靶向　Ｍ　年龄相关性白内障发病机制及预防的研究进展　李娟王冬兰　黑龙江佳木斯　１５４ｏｏｏ）　（佳木斯大学临床医学院【摘要】　白内障是当今世界最主要的致盲性眼科疾病之一，在中国也同样如此。晶状体任何结构部位的浑浊被称作白内　障。年龄相关性白内障（Ａｇｅ—ｍｉｍｅｄ　ｃａｔａｒａｃｔ，ＡＲＣ）是一种最常见的白内障，伴随全球人口老龄化目趋加剧的态势，ＡＲＣ防治　工作将会成为不容忽视的问题。现就对于近年来年龄相关性白内障发病机制及预防的研究近况进行简要概述。　【关键词Ｊ　白内障；ＬＥＣ凋亡；沉默信息调节因子相关酶一１（ＳＩＲＴ１）；ＳＢＴ１参与衰老　年龄相关性白内障（ａｇｅ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｃａｔａｒａｃｔ，ＡＲＣ），又被　称为老年性白内障，此类病人在中老年才开始出现晶状体混　浊。现在ＡＲＣ是主要的致盲性眼科疾病，在世界范围内　ＡＲＣ引起的盲症大约占总数的一半。ＡＲＣ是一种与年龄相　关性较大的疾病，伴随年龄的增加，患病概率明显上升。特　别是当今世界人口不断增长，以及老龄化趋势的明显加剧，　使得ＡＲＣ的患病人数也在继续增加”一　。现在临床上普遍　采取的治疗ＡＲＣ的唯一方法就是手术摘除发生混浊晶状　１　ＬＥＣ凋亡与ＡＲＣ发病机制研究　白内障是当今世界范围内居首位的致盲眼病，其发生发　展的确切机制至今仍然不够明了，但是相关研究证实白内障　的发病机制与其晶状体上皮细胞的改变关系密切。任何晶　状体上皮细胞的损伤或者老年性改变都会影响到晶状体纤　维的生理功能改变，引起晶状体混浊，从而发生白内障　Ｊ。　最近不断有实验证据表明晶状体上皮细胞的凋亡在白内障　的发生发展中具有不可忽视的作用，同时还发现上皮细胞的　凋亡受到多种基因的调控。　体，随后植入人工的晶状体。尽管手术治疗可以使大多数患　者恢复到良好的视力，但是手术毕竟存在一些术后并发症，　况且手术使用的材料以及设备的费用过于昂贵。包括发达　国家在内的世界各国已经为ＡＲＣ治疗所花费的资金承受了　巨大压力。有研究表明，如果延缓ＡＲＣ的发病时间１０ａ，世　晶状体上皮细胞位于晶状体前囊下，是一种单层上皮细　胞，该层细胞可以在人的一生中不断进行生长、增殖、分化、　并且可以发生移行，可以到达赤道部后发生伸长、弯曲，最后　移向晶状体内部构成晶状体纤维。晶状体上皮细胞控制着　离子以及其他代谢产物的运输，一些具有保护功能关键酶均　位于晶状体的上皮层，代谢活性最高。上皮细胞间的连接比　较紧密，并且与其基底部的囊膜连接紧密，这些特性保证了　界范围内ＡＲＣ的手术数量就可能减少将近５０％。将会在相　当大的程度上缓解ＡＲＣ治疗所带来的沉重的家庭及社会负　担　。所以深入研究ＡＲＣ的发病机理，预防ＡＲＣ的发生或　延缓其发展途径已成为世界上所有国家都将面临的经济和　社会问题。　’通讯作者王冬兰，ｗｄｌｏｐｈ＠１６３．ｃｏｒｎ　晶状体内环境的稳定，降低了外界因素的影响，保持了晶状　体的透明。晶状体接受外界环境影响最早的部位是上皮细