非甾体抗炎药物的临床应用及安全性评价

旦煎堑墨　堕　生簋ｌ２卷笠２期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｅｍｅｄｉ￣．２００９。Ｖｏ１．１２．Ｎｏ．２　・综述・　非甾体抗炎药物的临床应用及安全性评价　高玉洁　【摘要］　目的非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤＳ）是一类具有镇痛、抗炎、解热等功能的药物，临床应用十分普遍。　同时ＮＳＡＩＤｓ不良反应的发生率比较高，尤以胃肠道不良反应最为多见，高达２０％一５０％。本文旨在探讨　ＮＳＡＩＤＳ的临床应用情况及安全性评价。　［关键词］　非甾体抗炎药物；临床应用；安全性；对策　非甾体抗炎药（Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ简称ＮＳＡＩＤｓ）是一类以抗炎为主，兼有解　热、镇痛、抗风湿作用的药物。此类药的不成瘾性　和不依赖性，使其在临床的应用占有重要地位。　该类药物的不良反应涉及消化系统、心血管系统、　血液系统和中枢神经系统。本文探讨我国非甾体　抗炎药物的应用及安全性评价。　１　非甾体抗炎药物的分类及作用机制　ＮＳＡＩＤｓ是一类化学结构不属于甾体糖皮质　激素的抗炎镇痛药，可分为三大类…。　１．１非选择性ＣＯＸ抑制剂　代表药物有奈普　生、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸钠、布洛芬等。　通过抑制花生四烯酸代谢中的ＣＯＸ．１和ＣＯＸ一２，　减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用。　１．２选择性ＣＯＸ一１抑制剂代表药物为低剂量　阿司匹林。阿司匹林低浓度能抑制ＣＯＸ一１活性，　减少血小板中血栓烷Ａ２（ＴＸＡ２）的生成，有抗血　小板聚集和抗血栓形成作用。因此，目前阿司匹　林主要用于低剂量预防心脑血管类疾病，而不是　传统的镇痛作用。　１．３选择性ＣＯＸ－２抑制剂代表药物有尼美舒　利、美洛昔康ｌ２　Ｊ、罗非昔布、塞来昔布　Ｊ。本类药　物高度选择性抑制ＣＯＸ一２的活性，对ＣＯＸ—ｌ几乎　无作用，不影响胃肠黏膜中前列腺素的合成，降低　和减轻了长期用药对胃肠道黏膜的损伤，避免了　其他非甾体抗炎药的消化道溃疡和胃出血等不良　反应。　２非甾体抗炎药物在临床的应用　２．１　抗炎作用　如风湿性疾病和慢性炎性关节　炎，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎　等及继发于其他结缔组织病的关节疾病如系统性　红斑狼疮等；非风湿疾病，如扁桃体炎、呼吸道感　染和泌尿系感染等；软组织风湿症，如肩周炎、腰　肌劳损、肌纤维组织炎等；运动性损伤，各种原因　收稿日期：２００９—０１—１７　作者单位：沈阳市第七人民医院，沈阳１１０００３　引起的软组织（如肌肉、肌腱、韧带等）拉伤、扭伤、　挫伤和撕裂伤等。　２．２镇痛作用用于治疗术后、癌性和神经性疼　痛等。还可用于治疗痛经，妇女月经期因子宫内　膜ＰＧｓ分泌增加，引起局部充血和疼痛，ＮＳＡＩＤｓ　可通过抑制局部ＰＧｓ合成迅速发挥止痛作用。氯　诺昔康可激活阿片肽神经系统，用于中、重度疼痛　的镇痛，并且不会出现阿片类镇痛药的呼吸抑制、　依赖性、镇静等副作用。由于ＮＳＡＩＤｓ有封顶效　应，在治疗剧烈疼痛时常须与阿片类镇痛药联合　应用，可使术后阿片类药物用量减少２０％一５０％。　２．３预防心、脑血管疾病　小剂量应用选择性　ＣＯＸ一１抑制剂阿司匹林，能不可逆性抑制血小板　ＣＯＸ－１，从而遏制Ａａ转化为血栓素Ａ，进而抑制　血小板聚集和粘附，防止血栓形成。有高度动脉　血栓形成倾向的患者长期口服小剂量阿司匹林，　可降低非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾　病所引起的死亡。由于非选择性ＣＯＸ抑制剂对　ＣＯＸ．１和ＣＯＸ一２分别产生不同程度抑制，且对血　小板的抑制呈可逆性，因此，有关此类药物的心血　管作用尚存在争议。　２．４防治肿瘤流行病学研究已证实，长期应用　ＮＳＡＩＤｓ可使结直肠癌或腺瘤的危险性或死亡率　下降３０％一５０％，并发现应用ＮＳＡＩＤｓ与食管、胃、　乳腺、前列腺、膀胱和卵巢癌的死亡率降低有　关［４］。目前，发现ＮＳＡＩＤｓ可抑制肿瘤的发生、发　展及转移，并且与其他抗肿瘤药物有协同作用。　经ＮＳＡＩＤｓ预处理的瘤细胞，在毛细血管中的迁移　及播散能力低于未经ＮＳＡＩＤｓ预处理的瘤细胞。　经ＮＳＡＩＤｓ预处理的动物对诱癌物质（如甲基氧　化偶氮甲醇等）有一定的抗致癌作用。已有研究　证实，ＣＯＸ．２在肿瘤中的高表达及其抑制细胞凋　亡、刺激血管生成和免疫抑制等作用可能是　ＮＳＡＩＤｓ抗癌活性的重要靶点　Ｊ。　２．５　防治阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，　ＡＯ）　ＡＤ是一种与炎症有关的神经退行性疾病，　用药物与临床２Ｏ０９年第１２鲞第２　Ｐｒａｃｉｔｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　Ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｃｍｅｄｉｅ．ｓ￣２００９，Ｖｏ１．１２）Ｎｏ．２　・１２３・　其病因在于Ｂ一淀粉样蛋白激活了小胶质细胞，进　而释放细胞因子，引起炎症反应，造成脑损伤。有　研究表明，长期应用ＮＳＡＩＤｓ对６５岁以上的老年　人认知功能有保护作用　Ｊ。长期服用ＮＳＡＩＤｓ可　明显降低ＡＤ的发病率，减缓ＡＤ的发展和推迟痴　呆的发生。其作用机制主要与ＮＳＡＩＤｓ抑制ＣＯＸ　而产生抗炎及抗血栓作用有关。近年有研究发　现，ＮＳＡＩＤｓ亦可通过改变分泌酶活性位点的构象　阻止前淀粉样蛋白转化为Ｂ一淀粉样蛋白　，从而　３．２　肾脏安全性　肾毒性是传统ＮＳＡＩＤｓ和新型　选择性ＣＯＸ－２抑制剂最常见的不良反应。其发生　率为３％一５％。临床表现有血清肌酐、尿素氮和　钾增高、体重增加。体重增加同时，伴尿量减少引　起的末梢水肿、高钾血症。这是ＮＳＡＩＤｓ引发的急　性肾功能衰竭的基本特征。临床最常见的是非无　尿性肾衰竭、肾病综合征、肾功能不全、肾乳头坏　死及问质性肾炎等。轻者停药后可恢复，少数患　者可致死　］。ＮＳＡＩＤｓ对肾脏的不良反应机制主　提出ＮＳＡＩＤｓ预防ＡＤ的另一途径。　２．６对脑损伤后炎症有一定的影响　脑损伤后　炎性介质血小板激活因子迅速产生，并诱导ＣＯＸ一　２增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂和　地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱　导ＣＯＸ一２。提示针对抑制ＣＯＸ一２和ＣＯＸ一２抑制　剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产　生影响　。另有脑卒中动物模型显示，布洛芬可　减少神经损伤、改善脑血流及全脑缺血后的神经　功能，并减小局灶性缺血梗死面积。最近研究发　现，ＮＳＡＩＤｓ亦可不依赖ＣＯＸ途径，而通过调节炎　症反应其他信号（包括细胞外信号调节激酶，白介　素一１ｒａ等）传递途径而对缺血性脑损伤发挥脑保　护作用　引。　３非甾体抗炎药物的安全性评价　３．１消化道安全性ＮＳＡＩＤｓ的消化道损害主要　表现为胃十二指肠糜烂、溃疡及胃肠道穿孔和出　血，消化道溃疡的发生率约为１５％～３０％。传统　观点认为，ＮＳＡＩＤｓ引起消化道不良反应的重要原　因为其抑制ＣＯＸ一１，使具有保护胃肠道粘膜和抑　制胃酸分泌作用的ＰＧＥ２和ＰＧＩ２的生物合成减　少。但选择性ＣＯＸ一２抑制剂ＮＳ．３９８也可加重大　鼠胃缺血一再灌注损伤和延迟乙酸诱导的溃疡愈　合，临床也有使用特异性ＣＯＸ－２抑制剂塞来昔布　出现胃肠道穿孔的报道。研究发现，ＣＯＸ．２在溃　疡边缘上皮细胞上高度表达并参与上皮再生，提　示其可能与溃疡愈合有关。可以推测，在已存在　胃肠道损伤和损伤因素时，ＣＯＸ．２的抑制也可能　引起或加重胃肠道副作用。不同的非甾体药因结　构不同对黏膜的损伤作用大小不同。研究证实，　非乙酰化的水杨酸如双水杨酸的胃肠副作用要小　于有乙酰基的肠溶阿司匹林。适当的剂量以及质　子泵抑制剂和胃粘膜保护剂的使用可减少胃肠道　副作用的发生。同时，使用抗凝剂及甾体类激素　的患者以及具有高龄、饮酒、用药时间长、吸烟、健　康状况不佳等相关因素的人群，更易导致胃肠溃　疡及出血。　要是抑制前列腺素的合成，使肾脏灌注和肾小球　滤过率下降；排钠利水减少，以致钠潴留；减少对　肾素一血管紧张素一醛固酮系统的活性，造成低肾　素一低醛固酮，以致高血钾。　新型选择性ＮＳＡＩＤｓ比传统ＮＳＡＩＤｓ对ＣＯＸ－　２有更强的抑制作用。而且对肾脏和全身性ＣＯＸ一　２活性的影响所导致的前列腺素减少，同样会对肾　脏带来不良反应。据文献报道，塞来昔布和罗非　昔布会导致非无尿性急性肾功能衰竭¨引。在众多　的传统ＮＳＡＩＤｓ中，目前认为舒林酸和双水杨酯的　肾脏不良反应较小，而非诺洛芬的肾毒性较高。　对于肾功能有轻度损害或正在进行高血压治疗的　患者，舒林酸和双水杨酸酯是较适合的抗炎药。　３．３心血管安全性长期使用非选择性ＮＳＡＩＤｓ　也可能导致心血管病的风险，常见临床症状有心　悸、高血压、下肢水肿等。罗非昔布２５　ｍｇ，连续使　用ｌ８个月后发生严重心脑血管事件（包括心肌梗　死和脑卒中）的风险显著增加，心肌梗死和脑卒中　的发病率是３．５％。塞来昔布具有心血管病的危　险、出血危险、非致命性心肌梗死和非致命性休　克。伐地昔布也有增加心脏手术后循环系统危险　的倾向。选择性ＣＯＸ－２抑制剂增加心血管事件危　险性的机制是：（Ｉ）使ＰＧＩ的生成急剧减少，ＴＸＡ：　ＰＧＩ比值增加，心血管事件的危险性增加；抑制　ＣＯＸ．２活性，使心肌缺血预适受到抑制¨¨。因　此，对于新型ＮＳＡＩＤｓ，在缺乏长期的临床观察的　情况下，不应广泛或长期大剂量应用。　３．４肝脏不良反应保泰松可导致黄疸、胆汁淤　积和肝细胞损害，甚至死亡。对乙酰氨基酚长期　大量服用或服用期间饮酒，可导致严重肝毒性，尤　以肝坏死为常见。总病死率为ｌ％一２％【ｌ引。对乙　酰氨基酚经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为有毒　的代谢中间体．乙酰苯醌胺，其毒性中间体以共价　键形式与肝中重要的酶和蛋白不可逆结合，引起　肝细胞坏死。尼美舒利可导致肝损害，临床症状　按先后顺序包括：皮疹、恶心、呕吐、皮肤黄染。系　列生化指标显示轻度转氨酶升高，肝功能异常等。　盎旦垫堑墨些盛　生　互墼第２期Ｐｒａｃｉｔｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　ＡｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ，２００９．Ｖｏ１．１２．Ｎｏ．２　但上述症状，多为一过性肝功能异常，停药后可恢　复，但老年人、肾功能减退及慢性肝病者可能引起　肝损害。双氯芬酸涉及急性肝炎、胆汁淤积性肝　炎及罕见自身免疫特征的慢性肝炎。布洛芬有肝　毒性症状，多为急性肝炎和混合性肝损害，也有致　胆汁淤积、胆管消失综合征和亚急性暴发性肝炎　的报道。使用舒林酸的患者，发生肝损害多为胆　汁淤积性肝炎¨引，少数为混合型肝损害或未定性　肝炎。少数ＮＳＡＩＤｓ导致肝脏损害的机制为直接　毒性或间接毒性，这些药物性肝损害的特点是发　生率高，与剂量有关，潜伏期较短，数天或数周，其　发生可以预测。多数ＮＳＡＩＤｓ导致肝损害的机制　为特异体质反应，由于药物引起的超敏反应或个　体对药物的代谢异常所致，其特点是发生率低．　与剂量无关，潜伏期较长，数周至数月，其发生不　可预测　。　３．５　中枢神经系统的不良反应ＮＳＡＩＤｓ常见中　枢神经症状有嗜睡、神情恍惚、头痛、头晕、耳鸣和　视力减退等。如阿司匹林可致耳呜、听力减退、超　剂量可造成昏迷。老年人应用吲哚美辛、布洛芬、　萘普生可发生神情恍惚。一旦出现视力障碍，应　立即停药。　４不良反应防治对策　开发新产品与新剂型是防治非甾体抗炎药物　不良反应的对策之一。如研制控释制剂，该剂型　既可减少普通制剂在短时间内大量释放而引起的　胃肠刺激症状，又方便了患者服药。目前较常用　的有布洛芬缓释剂，双氧芬酸缓释剂，萘普生缓释　剂等。但是，这种剂型在降低胃肠出血、穿孔等严　重不良反应方面并无显著疗效。或者是研制外用　剂型可避免药物对胃肠的直接刺激。因药物集中　作用于患处，血中浓度较低，很少引起内脏损害。　常用品种有扶他林乳胶剂、优迈霜、毗罗昔隶凝胶　等。这种剂型仅适用于局部抗炎镇痛。且疗效并　不理想。另外，目前有新的几种解决对策：（１）开　发新的无活性的前体药。无活性的ＮＳＡＩＤｓ前体，　对胃肠粘膜的生理性ＰＧｓ的合成影响较小，故不　良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的　前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗　昔康等明显减少。（２）研制复方制剂。根据　ＮＳＡＩＤｓ不良反应的发生机制，将防止ＮＳＡＩＤｓ不　良反应的药物与其制成复方制剂，可减少停药的　不良反应，如奥湿克（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ）每片含双氯芬酸　５０　ｍｇ和米索前列醇（Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏ１）２００　ｇ，治疗风　湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同，但胃肠　道不良反应发生率较后者明显降低。（３）开发新　的ＮｓＡＩＤｓ。根据ＣＯＸ理论，研制高度选择性的　ＣＯＸ２抑制剂已成为开发新型ＮＳＡＩＤｓ的一个热　点。高度选择性ＣＯＸ一２抑制剂对血小板功能无明　显影响，亦无明显胃肠道等不良反应。能够释放　一氧化氮（ＮＯ）的ＮＳＡＩＤｓ是另一个研究的热点，　目前认为，ＮＯ也是一种胃肠粘膜防御的重要介　质，其在胃肠道的作用与ＰＧｓ基本相同，且两者具　有协同作用。因此，将一个具有ＮＯ释放作用的化　学结构基团与ＮＳＭＤｓ相连接，有可能降低其毒性　作用。研究表明，具有ＮＯ释放作用的氟吡洛芬、　酮基布洛芬、萘普生、双氯芬酸等（统称为ＮＯ—　ＮＳＡＩＤｓ）即使反复服用数周亦无明显胃肠道损　伤　。　ＮＳＡＩＤｓ发生不良反应的高危因素有：年龄大　于６５岁；既往有溃疡病、肾病、肝病等病史；使用　糖皮质激素或抗凝剂；饮酒、吸烟、饮浓咖啡和酸　性饮料以及长期、大剂量或联台使用ＮＳＡＩＤｓ等。　如有上述危险因素而又必须应用ＮＳＡＩＤｓ，则要特　别注意监测ＮＳＡＩＤｓ的不良反应。若经济条件和　供药许可，应尽可能选用选择性或主要作用于　ＣＯＸ一２的药物。　参考文献：　［１］黄毅岚，杨虹．非甾体抗炎药的研究进展［Ｊ］．２００２，２５（５）：　４５７．　［２］　陈望忠．两种新的选择性环氧酶－２抑制剂［Ｊ］．国外医学：药　学分册，１９９７，２４（３）：１６８．　［３］　Ｇｒａｕｌ　Ａ，Ｍａｎｅｌ　ＡＭ，Ｃａｓｔａｎｅｔ　Ｊ．ｃｅ１ｅｃ０ｘｊｂ：ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙ－ｃｌｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔ，１９９７，２２（７）：７１１．　［４］　张小华．２００６年门诊处方中非甾体抗炎药物的利用调查　［Ｊ］．重庆医学，２００７，３６（１７）：１７６１—１７６２．　［５］刘汉斌．我院非甾体抗炎药应用分析［Ｊ］．中国医院用药评　价与分析，２００６（６）：３５５—３５６．　［６］施桂英．非甾体类抗炎药物的研究进展［Ｊ］．中国新药杂志，　１９９９。８：５９９．　［７］Ｂｒａｄｂｕｒｙ　Ｊ．Ｈｏｗ　ＮＳＡＩＤｓ　ｍｉｇｈｔ　ｐｒｅｖｅｎｔ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　［Ｊ］．１．．ａｎｃ￣Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，３：６３８．　［８］　冯兴，舒志刚．非甾体抗炎药的不良反应及预防的研究进展　【Ｊ］．医学综述，２００２，９．　［９］　施桂英．非甾体抗炎药的肾毒性［Ｊ］．药物不良反应杂志，　２００４，６（４）：２４０－２４３．　【１０］Ａ１１【ｈｕｊａ　Ｓ，Ｍｅ．ｅｌ　ＲＡ，Ａｌｗａｒｓｈｅｔｔｙ　Ｍ，ｃｔ　ａ１．Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｉｎ　ｄｕｃｃｄ　ｎｏｎｏｌｉｙｕｒｉｃ　ａｃｕｔｅ　ｅｒｎａｌ　ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，　２００２，３６（１）：５２．　［１１］黄振华．非甾体抗炎药物与心血管疾病危险性［Ｊ］．中国新　药与临床杂志，２００７，２６（４）：３１８．　［１２］孟德宝．黎朝晖．非甾体抗炎药的不良反应及其预防［Ｊ］．　中华现代中西医杂志，２００３，ｌ（４）：３５４．　［１３］崔银珠．几类常用药物的肝毒性［Ｊ］．世界临床药物，２００４，　２５（１）：４４－５０．　［１４］贾继东，崔儒涛．非甾体类抗炎药的肝脏毒性［Ｊ］．肝脏，　２００１，６（１）：５０－５１．　［１５］刘福佳，田丁．非甾体抗炎药致急性粒细胞缺乏４例［Ｊ］．药　物不良反应杂志。２００５，２：１３５—１３６．