一文了解国内ADC市场现状及竞争格局

⼀⽂了解国内ADC市场现状及竞争格局来源丰硕创投曾经有⼀次可以成为Big-Pharma的机会摆在⾯前，没有珍惜，等到失去的时候才追悔莫及，但还有第⼆次机会的时候你打算怎么办？1.ADC市场宏观概览2.最新⼀代定点偶联ADC3.国内ADC药企的分化4.国内ADC药企路在何⽅？5.结语01ADC市场宏观概览⾃2019年以来ADC药物迎来了批准的爆发期，全球先后有7个药物（Polivy、Padcev、Enhertu、Blenrep、Trodelvy、Akalux、爱地希）获批上市，较过去20年增加了1倍，累积达到了12个。进⼊中国市场的ADC药物⽬前只有罗⽒的Kadcyla（注射⽤恩美曲妥珠单抗）、Seagen/武⽥的Adcetris（维布妥昔单抗）以及刚刚获批上市的荣昌⽣物的爱地希（注射⽤纬迪西妥单抗，RC48）。兼具传统⼩分⼦化疗的强⼤杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性的ADC药物成为近⼏年⽣物医药领域炙⼿可热的赛道，全球披露在研的ADC项⽬达230多个。据NatureReviews Drug Discovery的报道：到2026年，全球ADC药物市场规模将达164亿美元。各⼤药企纷纷砸下重⾦布局ADC药物，过去⼀年ADC领域达成的交易超过400亿美元，2020年吉利德更是以210亿美元的⾼价收购ADC公司Immunomedics，创下当年最⾼交易纪录。从中国市场来看，据弗若斯特沙利⽂的测算：仅以乳腺癌、胃癌、尿路上⽪癌三种适应症的HER2靶点ADC药物的市场规模2024年就有望达到32.81亿元，2030年有望达到38.28亿元。⾯对全球创新浪潮冲击和巨⼤市场前景，国内ADC药物的研发热情空前⾼涨，截⾄2021年3⽉，国内药企已经累计申报30款ADC新药和1款免疫毒素，ADC⼀时间风头正盛，势头不输当年的PD-（L）1，俨然已经成为兵家必争之地。02最新⼀代定点偶联ADCADC药物发展⾄今共经历了三代技术变⾰，在payload、抗体修饰以及偶联技术⽅⾯均有所突破，⽽最新的第三代ADC朝安全性、稳定性⽅向发展，最为突出的特点就是实现了定点偶联。图1 ADC药物发展历程（公开资料，丰硕创投整理）⾮定点偶联法是早期 ADC 研究中使⽤的⽅法，是在不对抗体进⾏改造或修饰的情况下，利⽤单抗表⾯的赖氨酸残基（⼀个Ig中超过80个）的烷基化（Gemtuzumab Ozogamicin）或酰化（T-DM1）作⽤或通过还原⼆硫键（⼀个Ig中有16个）释放半胱氨酸残基（Brentuximab Vedotin）后与连接⼦相连，由于这些偶联过程是随机进⾏的，偶联的payload个数和偶联位置都不能确定，最终产⽣的是不同DAR的ADC混合物，即单个单抗分⼦携带的载药数量不均⼀（T-DM1的平均DAR为3.5，DAR范围为0-7），这些混合的异质性ADC动⼒学性质不⼀，稳定性差，易发⽣聚集，且细胞毒素易脱落⽽产⽣⾮治疗性毒副作⽤，治疗窗较窄。基于上述难题定点偶联技术应运⽽⽣，这种策略通常需对抗体进⾏改造或修饰，能在特定抗体的位点连接payload，极⼤提⾼ADC 的均⼀性，降低了毒素脱落导致的⾮治疗性毒副作⽤，不但便于分析鉴定和质量控制，还有利于改善药动学，拓宽治疗窗⼝，⽽且还可以⼴泛应⽤到核素，免疫毒素，蛋⽩，前体酶等分⼦与抗体的偶联药物开发，因⽽定点偶联成为今后 ADC 药物重要的探索⽅向之⼀。⽬前常⽤的定点偶联技术有5种：半胱氨酸偶联技术、⼯程化突变⾮天然氨基酸偶联技术、糖基偶联技术、特定赖氨酸的氨基定点偶联技术、多肽酶促偶联技术，每种技术⼜有不同的定点机制，利⽤这些定点偶联技术在研的药物如图2所⽰：图2 定点偶联ADC药物竞争格局（公开资料，丰硕创投整理）定点偶联作为ADC药物发展的⽅向，有助于进⼀步优化ADC的药效，但它并⾮是万能的。据不完全统计⽬前已经失败的ADC项⽬有91个，其中定点偶联 ADC占 14 个，在这14个定点偶联ADC中，有9个使⽤的payload是PBD，其中进展最快的vadastuximab talirine已经到达Ⅲ期临床由于⾼致死率被基因泰克终⽌。与相同靶点（CD33）的已上市药物Mylotarg相⽐，vadastuximab talirine设计的payload是抑制DNA复制的毒性更强的PBD，抗体2条重链239位置定点突变的半胱氨酸与马来酰亚胺的迈克尔加成反应形成连接装置（DAR=2）。该药物集合了ADC药物众多的优点—在⾎液中稳定，均质性好，payload毒性强等，但它诱发的重度感染导致的死亡⾮常严重（⼤于3级的副反应，40%的患者为⾎⼩板减少，任何等级的感染出现在70%的患者中，其中⼤于3级的感染副反应中，肺部感染25%，败⾎症16%，菌⾎症8%，26%的患者因为副反应⽽停⽌进⾏治疗。）AstraZeneca/MedImmune开发的MEDI4276是⼀款双抗ADC药物，与百济神州从Zymeworks买⼊的ZW49类似，其抗体是靶向两个HER2不同表位的双抗，抗体的每个重链上有2个修饰过的半胱氨酸残基（S239C和S442C）,能定点偶联连接⼦马来酰亚胺基⼰酸，DAR为4，payloadAZ13599185则是微管蛋⽩抑制剂。在临床前研究中，MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和T-DM1难治的HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性。I期研究中，43例晚期、HER2过度的表达乳腺癌和胃癌患者接受每3周⼀次递增剂量的MEDI4276（0.05-0.9mg/kg）治疗。在该研究中，38例患者发⽣AE，最常见的是恶⼼（58%）、疲乏（42%）和转氨酶升⾼（37%），12例患者发⽣≥3级AE，其中转氨酶升⾼最常见（19%）。最终由于毒性的原因，已停⽌该药物的临床试验。类似在ADC中应⽤定点偶联技术失败的案例还有，但这并不代表定点偶联不好，反⽽它是ADC发展的趋势和⽅向，解决了传统ADC药物不能稳定⽣产均⼀成分的问题。DS-8201的成功，定点偶联可以说功不可没。03国内ADC药企的分化为了在ADC领域分的⼀杯羹，国内药企出现简单模仿，稍加改良再到寻求突破的分化格局。以赛道最为拥挤的HER2 ADC为例，最简单的⼀类就是直接模仿罗⽒的Kadcyla，如BAT8001（百奥泰）、TAA013（东曜药业）、SHR-A1811（恒瑞医药）、FS-1502（复星医药）。通过⽐较百奥泰的BAT8001与罗⽒的Kadcyla我们可以发现⼆者的技术路径⼏乎⼀样，BAT8001在分⼦设计上未充分吸取Kadcyla的缺点，即使临床试验成功Kadcyla也是这⼀类药物的天花板。图3 Kadcyla与VAT8001技术⽐较（公开资料，丰硕创投整理）另⼀类就是在Kadcyla的基础上对抗体、linker、payload进⾏了有限改良，以RC48（荣昌⽣物）、DX126-262（多禧⽣物）为代表，payload基本是微管抑制剂，偶联技术并未实质性改进，对它们来说想要超越⽬前“地表最强”ADC 药物DS-8201⼏乎不可能。作为国产第⼀个上市的ADC药物RC48其技术本质实际与Seagen类似。图4 RC48、Kadcyla、Adcetris技术⽐较（公开资料，丰硕创投整理）图5 国内布局定点偶联ADC药物的公司（公开资料，丰硕创投整理）最后⼀类就是寻求突破，跟上第三代ADC药物发展的趋势，在定点偶联上发⼒，偶联技术有所改进的药企，⽐如美雅珂的MRG002、科伦药业的A166、新码⽣物的ARX788等，这类药物已经展现出⼀些逆天改命的迹象，但确切的疗效尚需更多临床数据证实。图6 针对HER2阳性乳腺癌的4种不同时期ADC药物的技术及临床数据⽐较（公开资料，丰硕创投整理）从上图可以看到作为⽬前最有前途的ADC药物DS-8201针对中位治疗线数为6线的HER2阳性乳癌患者ORR达60.9%，DCR达97.3%，mPFS达16.4个⽉，不仅解决了标准疗法T-DM1耐药问题还在如此后线的治疗中有如此⾼的治疗效率令⼈惊叹，诚然相⽐于前两代它的payload毒性更强，更重要的是定点偶联的结果进⼀步放⼤了⾼DAR（8）对药物本⾝药效的增强作⽤。此外，我们可以看到⾮天然氨基酸定点偶联的ARX788虽然没有DS-8201那么⾼的DAR，linker也是不可降解的，没有所谓的“旁杀者效应”，payload是传统但毒性更强的微管抑制剂，但1期的结果显⽰在针对中位治疗线数为5线的HER2阳性乳癌患者ORR达74%，DCR达100%。⽽且在美国和澳⼤利亚进⾏的另⼀项泛癌种（包括乳腺癌、胃/胃⾷管交界处腺癌、⾮⼩细胞肺癌、膀胱癌、结直肠癌、胆道癌和唾液腺癌）的ACE-Pan Tumor-o1临床研究显⽰：在既往Kadcyla和/或DS-8201治疗失败的患者中，ARX788仍能带来临床缓解。新码⽣物的⾮天然氨基酸定点偶联技术制备的ADC药物90% 以上实现了DAR为2，其余的则是DAR为1，如此⾼的均⼀性对于充分发挥ARX788的杀伤⼒起到了极⼤的作⽤。⽬前该款药已得到FDA授予的治疗HER2阳性乳腺癌的快速通道认定以及CDE的突破性疗法认定。04

国内ADC药企路在何⽅？

历史总是惊⼈的相似！今⽇国内药企⾯临的ADC局⾯与当年的PD-（L）1⼏乎如出⼀辙。⼀⽅⾯ADC药物作为⼀种平台型产品，不仅仅是抗体+payload的模式，还可以是抗体+TLR激动剂、STING激动剂、抗⽣素等模式，这就意味着药企⼀旦在抗体+payload模式下掌握了开发经验，就可以迁移到另外模式的抗体药物中去，可以极⼤丰富了企业的产品管线，正所谓得平台者得天下，后续的操作空间巨⼤。PD-（L）1时代的赢家信达就是最好的例⼦，其PD-1产品信迪利单抗贡献了公司绝⼤部分的营收（2020财年近六成），⽽且信达还围绕它开展了数⼗项或与其联⽤或单独使⽤的临床试验，信迪利单抗为奠定信达如今在中国创新药领域第⼀梯队的地位可以说居功⾄伟。就像互联⽹圈⼦⾥腾讯说⾃⼰拥有微信其实就是拿到了移动互联⽹时代的⼀张船票，⽽没有拿到船票的百度就错过了这个时代，ADC药物对于当下的中国创新药企何尝不是如此。

另⼀⽅⾯，由于存在代差，国内药企同样⾯临PD-（L）1时代国外药企降维打击的局⾯。DS-8201⽬前已获批乳腺癌，胃癌适应症，表现出“超级保底王”的强⼤实⼒，⽽且在NSCLC，结直肠癌领域表现依旧出彩，其还在扩⼤适应症，这也就是为什么Nature Reviews Drug Discovery预测到2026年DS-8201这⼀个药就会占到整个全球ADC市场近4成的份额，今后⼀段时期国内药企将会迎来ADC领域的“K药”的凌厉攻势，⾯临巨⼤压⼒。

⼤环境如此，如何才能拿到船票？不妨去梳理下PD-（L）1时代君实、百济、信达、恒瑞是如何脱颖⽽出的，会给当下的企业很多启⽰。正⾯的例⼦如荣昌的RC-48，躲避Kadcyla和Adcetris的锋芒，从胃癌⼊⼿打开⾃⼰的⼀⽚天地，有点君实的特瑞普利单抗的味道；反⾯的例⼦就是简单粗暴模仿最终终⽌HER2 ADC与Trop2 ADC的百奥泰。⼀款理想的ADC药物⽆外乎具备以下4点特征：

*抗体（靶点）的选择：针对肿瘤特异（相关）性抗原，较⾼的表达⽔平，良好的内吞效率、良好的抗原亲和⼒、⽆免疫原性、药物可及性；

*连接臂的选择：⾎液循环中保持稳定，在细胞内快速解体，⾼效释放毒物；*连接⽅式：定点偶联，产⽣均⼀的抗体偶联物；

*毒素分⼦：⼀般要求毒素毒性⾜够强，IC50值在0.01-0.1nM；⾜够的⽔溶性及⾎清中的稳定性；毒物的作⽤靶点位于细胞内。

按照这个⽅向去开发ADC肯定是正确的，但ADC是⼀个结合了⽣物药、化学药的复杂实体，可以切⼊的⾓度很多，单⼀维度的拔⾼并不意味着肯定可以提⾼药物的整体效果，上⽂提到的应⽤定点偶联技术开发ADC失败的案例就是前车之鉴。需要从系统的⾓度全盘考虑，在深⼊理解ADC 分⼦结构-功能关系的基础上，不求每个因素都最优，因为做不到，但求提⾼整体效果，以获得最佳治疗窗为根本⽬的。结语

这是⼀个最好的时代，也是⼀个最坏的时代。ADC药物的出现，对于国内药企来说是翻⾝农奴把歌唱的机遇还是错过时代的开端，这取决于企业采取什么样的策略迎接即将来临的医药产业格局的⼤洗牌。总之，扎堆适应症跟跑的价值是有限的，致⼒于ADC布局的企业，需要结合⾃⾝实际在靶点、抗体本⾝、linker、毒素、偶联⽅法等⽅⾯寻求差异化突破才有未来。