输血相关的移植物抗宿主病研究进展

外　学辅血＆血液学丹册２００２牛第：５卷第２期　输血相关的移植物抗宿主病研究进展　博佳萍综述蔡真审校　【摘要】　输皿相关的移植物抗蓿主捕（ＴＡ—ＧＶＨＤ）是产重危爱受者生命、与转血密切框关的一线疫　搏．至争尚无有效曲诊断ｌ杠治疗手段　本文兢ＴＡ—ＧＶＨＤ的发病机　、易感固著、掺　及蒋浩咋一蚌进　［关键词】　输卫柱关酌移诅勘疯窄王盾　相关臣孝　诊断　防治　１９６５年Ｈａｌｈａｗａｖ等　首次报道免疫缺陷的婴儿　困输血而发生致命的输血相关的移植物抗宿主病　“ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ　ａｓｓｏｅｉａｔｅｄ　ｇｒａｆｔ　ｖｅｒｓｕｓ　ｈｏｓｔ　ｄｉｓｅａｓｅ，　２　０％，亦有报道接受强化疗及放疗者可能发生率更高：　但目前尚无ＡＩＤＳ患者输注大量血制品而发生ＴＡ　ＧＶＨＤ的报道。Ｋｒｕｓｋａｌｌ等“研究了ＨＩＶ感染的女性　患者９３例，检测其输注男性供者的红细胞后其血液中　的Ｙ染色体，发现４７例输注未行白细胞分离的红细胞　的患者在输血后１～２周内可测得供者的Ｙ染色体．但　４舟后全部消失，４６例输注白细胞分离的红细胞的患　者，在输血后１个月内均未检测到Ｙ染色体。推测其　原因可能有两方面：一是由于ＴＡ　ＧＶＨＤ的某些临床　ＴＡ　ＧＶＨＤ），直到１９８６年这种疾病都被认为只发生　在免疫缺陷者＝随后，Ｓａｋａｋｉｂｒａ和Ｊ　＿２　报道了主动脉　瘤手术者输血后发生ＴＡ—ＧＶＨＤ，健康孕妇、各种心脏　手术、胆囊手术、肝叶切除者发生ＴＡ—ＧＶＨＤ也相继　报道。、。　一该病发病急，病死率高，且容易漏诊。随着　输血疗法在临床应用的日益广泛，提高对ＴＡ　ＧＶＨＤ　的认识并预防其发生．有着重要的临床意义＝　表现与ＡＩＤＳ的表现相似而容易漏诊；二是可能ＨＩＶ　对供者的Ｔ淋巴细胞进行攻击，致使供者的淋巴细胞　丧失功能：　１　２供、受者ＨＬＡ基因型匹配程度　ＴＡ一（　ＨＤ是由于在输血过程中输入的血制品中　含有免疫活性的淋巴细胞不能被受者淋巴细胞识别和　排斥．并在受者体内植活、增殖进而攻击和破坏受者体　内的细胞和组织。临床经过酷似异基因骨髓移植并发　的ＧＶＨ【］　若供、受者ＨＩ　Ａ单倍型相同（Ｒ　ａｂ，ｑ）ａ／ｔ）．ＨＩ　Ａ　纯合子的供者给ＨＬＡ杂合子的受者造成受血者的免　疫系统不能识别和排斥供者的免疫活性淋巴细胞，最终　造成ＴＡ　ＧＶＨＤ，其发病不受患者原发病和免疫状况　发生，ｒＡ　ＧＶＨＤ的主要相关因素　ｌ　１　受血者的免疫功能　的影响，尤以心脏手术和肿瘤手术期间接受大量输血的　患者多见　。Ｙａｓｕｕｒａ等【　总结了日本１７年来接受心　脏手术的２　６８６例病例，提出在免疫功能相对正常的人　中。ＴＡ　ＧＶＨＤ的发生频率与人群中ＨＬＡ单倍型相　合的比例接近：Ｗａｇｎｅｒ等　用血清学方法和ＤＮＡ序　Ｉ＇Ａ　ＧＶＨＩ）多发生在免疫功能低下者，包括先天　性和获得性免疫缺陷如造血干细胞移植后造血系统恶　性肿瘤，或实体瘤接受大剂量细胞毒化疗　放疗，再生障　碍性贫血及先天性细胞免疫缺陷。Ｓｐｉｌｚｅｒ等。　报道恶　性淋巴瘤患者ＴＡ—Ｃ－ＶＨＤ的发生率大约为０．１％～　体肯单位：３Ｈｉ００３槌州，斯ｆ：太　＃医学院附届第一　院血液科、骨髓　移植ｄＪ心　ｌ００４　列分析的方法测定了在不同种族的菲亲缘的血蔽中　ＨＬＡ单倍型相合的频率，从而推测输血发生ＴＡ　ＧＶＨＤ的危险・陛美国为ｌ／１７　７００～３９　０００，德国为ｌ／６　２６　Ｙｕ　ＸＺ，Ｍａｒ：ｉｎ　Ｐ』，＾ｎｆ　ｓｅｔｔｉ　Ｃ　１３＇．ｏｏｄ，ｌ９９８，９２　Ｌ　８）２９６３　ｆ　…ＢＲ　Ｐａ￣ｒｉｃｉａｉＡ．　、　ｒ　ＨＩ），ｅｔ　，１９９４，８３　ｒ１２）：３８ｌ５　２７　Ｙ　ＸＺ．Ｂｔｄｗｅｉｉ　ｓ』．Ｍａｒ：ｉｎ　ＰＪ　ｅｔ　Ｊ］ｍｍｏｎｏ］，２０００，１６４（９　：４５６４　Ｎｅ：ｏＩｉａ：￣Ｎ，‰　ＭＨ　Ｅｘｐ　Ｄ＂Ｊｎ　ｌｎｖｅ￣Ｊ　Ｄｒａｇ，２０００．９　９ｊ　２１４７　Ｌｅｕｋ　Ｌｙｍｐｈｏ．１９９５．１９（５２　：２７　２８　ＳｐｅＪ￣ｒＤＥ，Ｂａｃｈｍａｎｎ　ＭＦ，Ｓｈ［ａｈｉｎｉａｎ　Ａ，　“，Ｆｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９ｑ７　Ｓａｉｔｌ　ｌＫ，Ｙａｇｉｔａ　Ｈ，ｅｔ　６３（７）：１０４２　２９　Ｓｔｕｂ…Ｅ　Ｆｒｅｉ　Ａ　Ｆｏ！　ｃｈ　ＵＲ　Ｃｌｉｎ　ｌｒｎｍｕ　．１９９９，９０（３）：３３４　ｎｌ　－ｚ￡ｒ　ＢＲ　Ｓ！ｌａｐｅ．、Ｈ，Ｔａｙｌｏｒ　ＰＡ，ｅｔ“ｆ』［ａｔｍｕｎｏｉ．１９９６，１５７（８　Ｊ：３２５０　【　ＩＨ１ｎ　ＡＭ，Ｕ　】Ｌ’¨１Ｉ｜【］Ｍ　Ｒｈｅｅ　ＬＡ．ｅｔ　ａｌ　Ｊ】ｍｍｏｎｏ１．２０００，１６４（１　Ｊ：　Ｉ３６　３０　Ｓｄｆｌｅｇｅｌ　ＰＧ，Ｖａｙｓｂ￣ｄ　Ｍ，Ｃ　ｅ　、．　“　Ｊ［ｍｍｕｎｕｌ，１９９５．１５５ｔ　８）　３８５６　Ｌ２７　维普资讯 http://www.cqvip.com

国外医学输血及血液学舒册２００２年苹２５卷第２期　９００～４８　５００，日本为１／１　６００～７　９００。在一、二级亲属　间ＨＩＡ单倍型相合的频率美国增加２１倍，德国增加　ＧＶＨＤ相比有两个不同点：一是ＴＡ　ＧＶＨＤ比骨髓移　植后的ＧＶＨＤ发生更快，ＴＡ—ＧＶＨＤ多发生在输血后　４～３Ｏ天，大多数病例是在１～２周内发病，而骨髓移植　１８倍，日本增加ｌ１倍。Ｐｅｔｚ等　总结了３９例免疫功　能正常的ＴＡ　ＧＶＨＤ病例．其中３１例（７９％）为日本　人。日本有较高的ＴＡ　ＧＶＨＤ的发生率，除了其常使　用家庭成员作为供血者外，还与其种族遗传学特征有　关，其Ｈ１　Ａ纯合子的频率较欧美人高得多。　１．３血制品中含有的淋巴细胞数　后的ＧＶＨＤ一般在输人供体骨髓后７～１００天（通常在　１４～４５天）；二是ＴＡ　ＧＶＨＤ几乎不对免疫抑制疗法　和其他治疗发生反应，因而常导致死亡”。目前国内　同样存在着发生ＴＡ　ＧＶＨＤ的高危人群，但仅有为数　极少的个案报道，推测有以下可能：①临床医生对ＴＡ　ＧＶＨＤ认识不足；②ＴＡ—ＧＶＨＤ的症状与原发病或　药物的副作用或过敏反应有时难以区别；③患者往往是　免疫功能低下、病情严重时才输血，此时，ＴＡ　ＧＶＨＤ　的症状易被原发病所掩盖；④ＴＡ　ＧＶＨＤ病情严重，进　展迅速，未能及时作出诊断就死亡，而死因往往归咎于　ＴＡ～ＧＶＨＤ的发病及严重程度与输人的具有免疫　活性的淋巴细胞数量密切相关。输入的供者淋巴细胞　数量越多，ＴＡ—ＧＶＨＤ的发生率越高，病情越重，死亡　率也越高：动物实验表明，若输入的淋巴细胞数超过　１０　／ｋｇ（受者体重），就有发生移植物抗宿主反应　（（；ＶＨＲ）的危险胜，如低于１０　／ｋｇ，则不引起　ＧＶＨＲ“：但对于人体来说，由于内环境及所伴随的　机体免疫状态的不同．这些数据有许多不确定的因素：　曾有输入的白细胞总数为５　４×１０　而发生ＴＡ　ＧｖＨＤ的报道Ｉ】　。我国目前临床上应用的垒血、红细　胞悬液、血小板浓缩剂、粒细胞等淋巴细胞含量均在２　×１０　几以上，显然有诱发ＴＡ　ＧＶＨＤ的条件　１　４新鲜血的输注　原发精或其他并发症：　２　２皮疹部位的病理活检对ＴＡ　ＧＶＨＤ的诊断很有　价值特点为表皮基底细胞空泡变・性，真皮与表皮交界　部位淋巴细胞浸润，表皮角化或角化不良。ＴＡ　ＧＶＨＤ的确诊需有受者体内测出供者Ｔ淋巴细胞植活　的证据。目前常用女性患者检出男性Ｙ染色体　ＤＮＡ　多态性分析及　特异的分子探针杂交等方法来鉴别患者　体内的供受者淋巴细胞及皮肤浸润的供受者淋巴细胞。　用这些方法证实ＴＡ　ＧＶＨＤ，有较好的敏感性及特异　性　淋巴细胞的存活能力与血制品的保存时间呈负相　关：Ｐｅｔｚ等ｌ】”　总结的３９例ＴＡ　ＧＶＨＤ病例中，３３倒　接受的是新鲜血（＜９６小时）输注。同样，Ｔａｋａｈａｓｈｌ　等　总结的５１例ＴＡ　ＧＶＨＤ的病例中４６例输注的　是９６小时内的新鲜血．其中３８例输注的是２４小时内　的新鲜血：Ｃｈａｎｇ等＿】　研究了血制品贮存期间细胞表　３　ＴＡ　ＧｖＨＤ的防治　ＴＡ—ＧＶＨＤ发病急，病隋重，治疗相当困难，大剂　量肾上腺皮质激素、抗淋巴细胞或抗胸腺细胞球蛋白及　面分子的变化，发现淋巴细胞的表面抗原ＣＤ３、ＣＤ　、　ＣＩ）ⅢＣＤ２、ＣＩＸ　的表达水平在贮存２４小时内就有明显　下降，到贮存第９天时仅为最初的２Ｏ％，这，直接提示了　Ｔ淋巴细胞活化能力的下降，同时，在贮存第３天混合　其他免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢霉素、单克隆抗体等　均可单独或联合使用，但效果不理想。日本曾有报道联　合应用ＯＫＴ３、环孢霉索Ａ及甲基强的松龙治疗１铡婴　儿的ＴＡ—ＧＶＨＤ，虽然患儿死于感染，但其临床症状改　善，循环淋巴细胞表面的分子构型改变　：另有文献　淋巴细胞培养反应明显减弱．到第５天时混合淋巴细胞　培养阴性。　２　ＦＡ　ＧＶＨＤ的临床表现和诊断　２　１　ＴＡ　ＧＶＨＤ多发生在输血后１～４周，临床上主　要表现为发热和皮疹皮疹初始为向心性红色斑丘疹，　很快向远端肢体蔓延，可以发生全身性红皮病，但一般　提出抗病毒药物ＡＺＴ（ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）和丝氨酸蛋白酶　抑制剂ＮＭ（ｎａｆｍｎｏｓｔａｔ　ｍｅｓｙｌａｔｅ）台用．抑制端粒酶的　活性，从而抑制ＣＴＬ的破坏作用。免疫治疗如抗ＴＮＦ　单抗及输入少量供者白细胞也有报道ｉ１７，１　８．但目前免　疫治疗仍停留在实验阶段。　ＴＡ　ＧＶＨＤ一旦发生，病死率达８０％～９０％，因　此应强调以预防为主。目前最有效的方法是对血制品　无水疱、脱皮及结痂。同时伴随有恶心、呕吐、腹泻。黄　疸和肝肿大可以不明显，但转氨酶常升高，伴随有高胆　红素血症，最后多死于器官衰竭或严重的全血细胞减少　而引起的出血和感染：不典型的病例可能只表现为发　行　辐照，此为备国血液中心所常规选用。淋巴细胞对　电离辐射敏感，照射后不能修复被损害的ＤＮＡ，失去增　殖和分化能力，即使在受者体内存活也不会对机体产生　免疫排斥和攻击。最佳的照射剂量，应是既能灭活淋巴　热和／或皮疹，无明显的肝功能和消化道损害．可被误诊　为感染或药物反应：ＴＡ　ＧＶＨＤ和骨髓移植后的　１２８　细胞又能保持其他细胞的功能和活力：各国选用的剂　维普资讯 http://www.cqvip.com

国外医学输血厦血液学丹册２００２年第２５器苹２期　量不一．ＡＡＢＢ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｂａｎｋｓ）输　血医疗委员会曾调查发现，４２　３％的单位选用１　５００ｃＧｖ；３１　８％的单位用１　５００～２　５００ｃＧｙ；２２．８％用２　ＴＡ　ＧＶＨＤ的可能。由于其病死率高，治疗效果差，应　以预防为主：白细胞滤过器虽能去除一定数量的淋巴　细胞，但由于生产厂家和产品质量性能的不同，仍有发　生ＴＡ—ＧＶＨＤ的危险性：对于高危人群，如血液病患　者接受放化疗后或造血干细胞移植后．目前输注血制品　的最佳选择是用　辐照来灭活或除去免疫活性的淋巴　细胞以达到预防的目的。　４参考文献　ｌ　Ｈａｔｈａｗａｙ　ＷＦ．Ｏｉｔｈｅｎｓ　ＪＡ，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ　ＪＲ．　ｎ　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　ｌ９６５　２７３：９５３　５００～３　５００ｃＧｙ；３，１％的用３　５００～５　０００ｃＧｙｌ１９］。根据　早期的研究结果认为，５００～１　５００ｃＧｙ足以消除混合淋　巴细胞培养（ＭＬＣ）的反应性，以此预测淋巴细胞植活　及介导ＧＶＨＤ的能力。ｌ　５００ｃＧｙ也曾是ＡＡＢＢ推荐的　最低剂量标准，１０多年来被多数单位当作有效剂量采　用。近年发现，１　５００ｃＧｙ的剂量不可靠。研究证实，用　比ＭＬＣ更敏感的有限稀释分析法检测．１　５００ｃＧｙ照射　后仍有残余细胞生长．至少用２　５００ｃＧｙ照射，Ｔ淋巴细　胞的增殖反应才测不出．２０，２１。但由于辐照源的不同和　辐照区内剂量分布的不同，仪器传送剂量和实际吸收剂　量有很大不同，需考虑２０％左右的误差　。已有白血　病患者输注了ｌ　５００ｃＧｙ的辐照血后发生ＴＡ—ＧＶＨＤ　的报道　：辐照同时可引起红细胞破坏，血中钾离子、　２　Ｓａｋａｋｉｂｒａ　Ｔ．Ｊ帅Ｔ　Ｌａｎｃｅｔ，ｌ９８６，２：１０９９　３　ＪＧｈｙａ　Ｒ，Ｄｏｕｇｌａｓ　ＪＧ，Ｗａｔｓｏｎ　ＨＧ，ｅｔ　ａｔ　Ｈｅａｎ，１９９８，８０：２９９　４　Ｒ。㈣５９　５　ｉｔｚｅｒ　ＴＲ　ＣａｈｉＨ　Ｒ　Ｇｏｔｔｌｅｒ　Ｆ．ｅｔ　Ｃａｎｃｅｒ．１９９０，６６：２３４６　　ｖ　Ｓ　Ｂａｄｏｎｎｅｌ　ＭＣ．Ｈｉｅｓｔａｎｄ　ＬＬ．ｅｔ　ａｌ　Ｖｏｘ　Ｓａｎｇ。ｌ９９９，７６　６　Ｋｍｓｋａ１【ＭＳ．Ｌｅｅ　ＴＨ．Ａｓｓａ￣ｎｎ　ＳＦ．　ａｌ　ＩＳＩｏｃｄ，２００１．９８：２７２　７　ＧｏｒｍａｎＴＥ，Ｊ　ｕｓ叫．Ｂａｎｈ　ＲＦ，ｅｔ　ａｌ　Ａｍ　Ｊ　Ｃｔｉｎ　Ｐａｒｈｏｌ，２０００．１ｌ３　血红蛋白及２，３一二磷酸甘油酸升高，因此在新生儿输　血时应慎重：已有报道新生儿在输注照射后血制品发　生室性心率失常０‘。Ｇｉｌｌｉ等　用流式细胞仪检测新　鲜冰冻血浆中的细胞数发现，白细胞为７．Ｉ４６～５．６６×　ｌ０　，Ｕ，淋巴细胞为３　０３２～３　６６　ｘ　１０。／Ｕ，Ｔ淋巴细胞　７３２　８　Ｙａｓｕｕｒａ　Ｋ．Ｏｋａｍｏｔｏ　Ｈ．Ｍａｔｓｕ￣ａ　Ａ．ｅｔ　２０００．４ｌ：３７７　Ｊ　Ｃａｒｄｔｏ，＇￣Ｓｕｒｇ（Ｔｏｎｎｏ）　９　Ｗａｇｎｅｒ　ＦＦ．Ｆｉｅｇｅ［ＷＡ，ｅｔ口，ＴｒａｎｓｆｕＭｏｎ，Ｉ９９５．３５：２８ａ　１０　Ｐｅｔｚ　ＬＤ．Ｃａｌｈｏｕｎ　Ｌ．Ｙａｍ　Ｐ，ｅｔ　Ｔｒａｎｓｆｕ￣ｏｎ，１９９３．３３：７４８　为２　１３５～２　０２×１０　／Ｕ，根据以上数据，对免疫力低下　的患者，新鲜冰冻血浆也应照射。　白细胞滤过器最早是用来预防输血引起的同种免　疫和巨细胞病毒感染，近年研究发现，滤过器能滤过　１０　～ｌ０　的白细胞（９９　０％～９９　９％１，也是一种预防　ＴＡ—ＧＶＨＤ的方法。Ａｋａｈｏｓｈｉ等　“０报道了１例非霍　ｌｌ　Ｐａｌｖｌｊａｎｉｃ　Ｄ　Ｈｒｓａｋ　Ｍ．Ｖ［ｔａｌｅ　Ｂ，ｅｔ　７９：ｌ２９　Ｐｅｒｉｏｄｌｃｍｍ　Ｂｉｏｌｏｇｏｒａｍ．１９７７　ｌ２　Ａｋａｈｏｓｈｉ　Ｍ．Ｔａｋａｎ￣ｈｉ　Ｍ，“　Ｔｒａｎｓ｛ｕｓｉｏｎ．１９９２．３２　ｌ６９　Ｉ３　Ｔａｋａｈ￣ｈｉ　Ｋ，ＪｍＩ　Ｔ，９．＇ｌｉｙ￣ｋｉ　Ｈ　Ｔｒａｔ￣ｆｕｓ　ｓｃ１．１９９ｌ，ｌ２　２８【　１４　Ｃｈａｎｇ　Ｈ，Ｖｏｒａ／ｉａ　Ｍ，Ｂａｌｉ　Ｍ．　Ｂｆ』ＨａｅｍａｔｏＩ．２０００．“ｉ　１４６　１５　肖星甫ＡＡＢＢ输血新技术四川科技出版社．１９９０，２７７页　１６　ＭｕｒａｋａｍｉＴ．ＳｅｇｕｃｈｉＭ，Ｎａｋ￣ａｗａ　Ｎ，　３９：４６２　Ａｃｒａ　Ｐａｅｄｉａｔｒ　Ｊｐｎ，１９９７　奇金淋巴瘤患者输注了白细胞滤过后的红细胞仍发生　ＴＡ—ＧＶＨＤ：　ｌ７　Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ　Ｍ．Ｖｃｈｉｄａ　Ｓ、Ｍｉｔｓｍｎａｇｓ　Ｓ．ｅｔ　ａｌ　Ｂｌｏｏｄ，１９９７．８９：１４４０　１８　Ｍａｓｔ　Ｂ．Ｈｏｍｓｔｒａ　Ｎ．Ｒｕｉｇｒｏｋ　Ｍ．　ａｌ　Ｌ…ｊ　９，￣ｄｅｒｓｏｎ　ＫＣ　ＢＩ　．Ｊ９９１．７７　２０９６　　．１９９４．３４３：７５８　ＧⅢ５等　在Ｆｌ小鼠输血模型中使用补骨脂素Ｓ　一５９和长波紫外线也可预防ＴＡ—ＧＶＨＤ，体补Ｔ细胞　２０　Ｐｅｌｅ，ｚｙｔ￣ｋｌ　Ｍ　Ｂ１０。ｄ．１９９１，７８：２７５　２１　Ｍｏｔｏｒ￣Ｇ　Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ．１９９２、３２：１０２　２２　Ｍｏｎｙａｍａ　Ｓ　Ｋｕｒｉｈａｒａ　Ｋ，Ｙｏｋｏｔｍｗａ　Ｎ．　ｌ２ｌ：２８３　增殖分析，超过１０　的鼠Ｔ细胞被ＰＣＴ（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｙａｋｕｇａｋｕ　Ｚａｓｓｈｉ．２００１　ｔｅａ【ｍｅｎｔ）灭活，因此提出ＰＣＴ是可供选择的代替　射　线防止ＴＡ　ＧＶＨＤ的方法，但目前尚停留在实验阶　段．无相应的临床报道。　综上所述，对免疫功能低下的人群，如果输注了古　２３　Ｌｏｗ　ｎｔｈａｉ　ＲＭ．Ｃｈ￣ｄｈｓ　ＤＲ，Ｇｒｉｆｉｆｔｈｓ　ＡＥ．ｅｔ　ａｌ　Ｔｒａｎｓｆｕｓｔｏｎ．１９９３．３３　５２４　２４　Ｌａｎｄｉ　ＥＰ，Ｄｅ　Ｏ［ｉ、ｒｉｒａ　ＴＳ　Ｒｅｖ　Ａｓ　２５　ＧｉＨｉ　Ｒ．Ｂｅａｕｆｏｒｔ　Ｍ…ｔ　３２３：９４　Ｍｅｄ　Ｂｒａｓ．１９９９．４５：２６１　有免疫活性的淋巴细胞的血制品，包括全血、红细胞悬　液、血小板浓缩剂、粒细胞、甚至新鲜血浆，均有引起　Ｂｅｉｔｒ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒ　Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ　Ｓｗ￣ｅｄ．Ｉ９９ｇ　２６　Ｇ　ＪＡ．Ｗａ　Ｔ．Ｒ…Ａ，　Ｂｋｏｏｄ．１９９９，９３：３１４０　ｌ２９