姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展

第２２卷第５期　２０１０年５月　化学研究与应州　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｖｏ１．２２，Ｎｏ．５　Ｍａｖ．２０１０　文章编号：１００４—１６５６（２０１Ｏ）０５—０５２７・１２　姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展　韦星船　，杜志云　，涂增清　，张　妮　，徐学涛　（１．广东工业大学轻工化工学院，广东２．广州大学化学化工学院，广东广州５１０００６；　广州５１０００６）　摘要：根据目前对姜黄素衍生物与类似物的结构与药理作用的关系的研究现状，沧述了姜黄素衍生物与类似　物的结构与其抗氧化、抗炎和抗肿瘤的药理作用的关系，包括对姜黄素及其衍生物与类似物的结构修饰与其　活性之问的关系的论述。大量的实验结果显示姜黄素衍生物与类似物的药理作用与其结构中所具有的官能　团有着密切的关系，这为新药开发提供了一个很好的方向。　关键词：姜黄素衍生物与类似物；药理作用；构效关系；结构修饰　中图分类号：　文献标识码：Ａ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ＷＥＩ　Ｘｉｎｇ．ｃｈｕａｎ　’　，ＤＵ　Ｚｈｉ．ｙｕｎ　，ＴＵ　Ｚｅｎｇ—ｑｉｎｇ　，ＺＨＡＮＧ　Ｋｕｎ　’，ＸＵ　Ｘｕｅ。ｔａｏ　（１．Ｆａｃｕｌｔｙ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　Ｌｉｇｈｔ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ＧＤＵＴ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５　１０００６，Ｃｈｉｎａ；　２．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｅ￣Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０００６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｅｕｒｅｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ，ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｎｔｉ—ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｅｕｒｃｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｍｏｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅｉｒ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｗａｓ　ａｌｓｏ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ．Ｍａｓｓｉｖｅ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｓｔｕｄｙ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｒｅｖｅａｌｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｈａｄ　ａ　ｃｌｏｓｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｔｏ　ｔｈｅｉｒ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｇｒｏｕｐｓ　ｈａｔｔ　ｗｅｒｅ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ｔｈｉｓ　ｐｒｏｖｉｄｅｄ　ａ　ｇｏｏｄ　ｗａｙ　ｆｏｒ　ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ａｎｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓｓ；ｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ；ｓｔｕｃｔｒｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ；ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｍｏｄｉｉｃａｔｆｉｏｎ　姜黄（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｌｏｎｇａ　Ｌ）为姜科姜黄属植物，　抗风湿、抑菌、抗低血压、低胆固醇以及抗老年痴　主要用于食品及色素，其根茎可入药，主产于中　国、印度、日本等国家。１８７０年首次从姜属植物姜　黄中分离出姜黄素（Ｃｕｒｃｕｍｉｎ，［１，７．二（４一羟基－５．　甲氧基）苯基］．１，６．庚二烯－３，５二酮），姜黄素又　称二阿魏酰基甲烷（Ｄｉｆｅｍｌｏｙｌ　ｍｅｔｈａｎｅ），１９１０年　呆症等…【２儿　广泛的药理作用。　但姜黄素水溶性差、结构不稳定，致使它在食　品和药品领域中的应用受到很大的限制。姜黄素　在酸性和中性ｐｉｔ环境中几乎不溶，能溶于乙醇、　乙酸乙酯等有机溶剂中，但是其颜色通常变成深　红色且容易分解。虽然姜黄素可以作为一种有效　Ｌａｍｐｅ等首先阐明其化学结构。现已证明姜黄素　具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、利胆、抗肝细胞毒性、　的抗癌药物，但其选择性低、药效不持久、被机体　收稿日期：２００９－１２－１０；修回日期：２０１０－０２－０２　联系人简介：张妮（Ｉ９６３一），教授，主要从事天然产物化学及药物化学研究。Ｅｍａｉｌ：ｋｚｈａｎｇ＠ｇｄｕｔ，ｅｄｕ．ｃｎ　５２８　化学研究与应用　第２２卷　吸收的能力差，导致其生物可利用度低，这些不足　Ｐｒｉｙａｄａｒｓｉｎｉ　，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ　Ｍ【ｌ　等先后在２００２年、　２００３年、２００７年报道了酚羟基在抗氧化活性中具　有重要的作用，这和早期Ｓｈａｒｍａ报道的相一致。　Ｋａ－Ｈｅｎｇ　Ｌｅｅ等¨　的解释为酚羟基能游离出一爪．　氢离子，使剩下的苯环自由基结构更加稳定，从而　能更好的发挥抗氧化活性。此外，酚羟基的位置　严重影响了它的临床应用。因此，在保持姜黄素　原有药效的基础上合成新的姜黄素衍生物与类似　物就成了近期研究的热点，目前国内外许多研究　机构合成了大量的姜黄素衍生物与类似物，同时　对它们的理化性质和生物活性进行了测定，已经　取得了一定的效果。姜黄素衍生物与类似物的结　构与药理作用之间的构效关系也引起了许多学者　对其抗氧化活性也有一定影响，Ｒｕｋｋｕｍａｎｉ　Ｒ［１’］　等用体内法研究发现，若苯环含有一个羟基时，苯　的关注，本文就目前对姜黄素衍生物与类似物的　结构与药理作用之间关系的研究进展作简要的　论述。　ｌ　姜黄素衍生物与类似物的结构与　抗氧化活性的关系　姜黄素及其衍生物与类似物的抗氧化活性的　作用机理主要有抑制空气氧化脂质作用、抑制Ｆｅ、　Ｃｕ离子诱导脂质过氧化作用、抑制亚硝酸盐诱导　氧化作用、抑制细胞氧化修饰低密度脂蛋白作用、　抗氧化损伤ＤＮＡ的作用以及清除自由基离子的　作用等【４］，综合各种姜黄素及其衍生物与类似物　的抗氧化活性的实验研究成果，其结构与抗氧化　活性关系有一定规律。　姜黄素及其衍生物与类似物的抗氧化活性不　仅可以通过研究其对ＤＰＰＨ（１，１一二苯基＿２－三硝基　苯肼）自由基清除的能力，也可以用其它的方法来　进行研究，例如研究发现姜黄素衍生物与类似物　和由它而合成的双乙酰基衍生物比姜黄素母体具　有更好的抗ＳＯＤ（Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ，超氧化物　歧化酶）活性　Ｊ，ＯＨ自由基的清除能力［６］，ＮＯ自　由基的清除能力…，以上这些基团均能引起脂质　过氧化，参与动脉粥样硬化的形成。那么在评价　姜黄素衍生物与类似物的抗氧化活性大小的时候　就可以转化为研究它们对以上各种基团的清除能　力的强弱。　１．１苯环取代基的影响　早在１９７６年，Ｓｈａｒｍａ等　就研究发现，姜黄　素苯环上的羟基在抗氧化活性中是不可缺少的官　能团，并且当苯环有两个或更多的羟基时其抗氧　化活性比姜黄素本体强。近几年来，对姜黄素及　衍生物与类似物的合成和结构与生物活性之间的　关系的研究越来越引起人们的重视，Ｗｒｉｇｈｔ＿９］，　环上的羟基若在２位，其抗氧化活性比羟基在４　位活性更高；Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ　Ｓ等【ｌ　报道，若苯环含　有两个羟基时，具有邻苯二酚结构的化合物活性　要比含有对苯二酚结构的化合物抗氧化活性高。　同样有报道指出在酚羟基的邻位增加一个烷　氧基一样能起到增强其抗氧化活性的能力Ｄｓ］，紧　邻酚基的甲氧基可增强自由基清除功能。Ｙｏｕｓｓｅｆ　ＫＭ等¨钊通过对苯环上具有不同取代基的１、３系　列（见图１）化合物进行研究同样发现那些苯环上　具有３－ＯＣＨ，－４一ＯＨ结构的化合物具有更强的抗氧　化能力。邓兵等Ⅲ　合成了６个具有２系列结构的　姜黄素衍生物，研究发现羟基邻位具有甲氧基的　供电子基团的２系列化合物ＤＰＰＨ自由基的清除　能力明显增强，其中具有３，４．二酚羟基的活性最　强，作者解释为可能是由于邻位酚羟基能形成分　子内氢键从而使苯氧自由基更加稳定或者邻酚类　通过酚羟基与氧自由基反应形成共振稳定的半醌　式自由基而中断链式反应（见图２）。　针对姜黄素水溶性不高的缺点，Ｋ．Ｓ．Ｐａｒｖａｔｈｙ　等¨　在微波照射条件下通过相转移催化反应，利　用葡萄糖中的羟基和姜黄素中的羟基结合形成糖　苷键，对姜黄素进行糖化修饰，以较高产率合成了　两种糖合姜黄素化合物，体外活性试验得出经过　结构修饰的化合物１７．１和１７．２（见图４）的水溶　性增加了，但其抗氧化、抗菌、抗诱变的性能和姜　黄素的类似物或有所增加，但对自由基的清除能　力变化不大。　Ｋａ．Ｈｅｎｇ　Ｌｅｅ等¨　合成了苯环上带有Ｆ、Ｃ１、　ＣＨＯ、ＣＨ，等不同的取代基的具有１、２、３系列结构　的化合物，通过测试它们对ＮＯ、ＤＰＰＨ自由基的清　除能力、酪氨酸酶的抑制能力，发现这些经过结构　改变的化合物的活性并没有多大幅度的提高，只　有苯环上具有２，５一二甲氧基取代基的化合物的清　除自由基的能力较高。　第５期　韦星船等：姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展　５２９　对于将分子结构中的苯环替换成其它的具有　作用的活性基团所在，而在和其同环的苯环上增　加一个供电子或者吸电子基团对其活性的发挥有　着很大的影响，在对姜黄素类似物衍生物与类似　物进行结构优化时必须考虑到保留其中的有效官　能团。　不同取代基的呋喃、吡喃、噻吩等杂环化合物的姜　黄素衍生物和类似物的抗氧化活性的研究的报道　比较少，由此可以看出在抗氧化活性方面具有不　同取代基的苯环是必需基团。　可见酚羟基是姜黄素衍生物与类似物抗氧化　Ｏ　Ｒ２　１．１：ＲＩ＝Ｒ２＝４－ＯＨ　２．１：Ｒｌ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，２．２：ＲＩ＝ＯＨ，Ｒ２＝ＯＨ　１．２ｔＲ１＝Ｒ２＝２－Ｆ　２．３：Ｒｌ＝Ｒ２＝２・ＯＭｅ，５－ＯＭｅ　１．３：Ｒ】：Ｒ２：３、４－ＯＣＨ３　ｏ　Ｏ　Ｒ　Ｒ２　Ｏ　３　４．１：Ｒｌ＝Ｒ２＝３、４－ＯＨ　４．２：Ｒ１＝Ｒ２＝２、５－ＯＨ　Ｏ　ＯＨ　Ｏ　ｏ　Ｒ　Ｒ２　ＯＣＨ３　ＯＣＨ３　Ｓ．１ａ：Ｒ１＝Ｒ２＝３－ＯＣＨ＂４－ＯＨ　５．２　Ｓ．１ｂ：Ｒ１＝Ｒ２＝２，３，４－ＯＣＨ３　ＯＨ　ＯＨ　Ｈ３　ＯＣＨ３　ＯＣＨ３　ＯＣＨ３　５．３　６．０　尺、Ｎ—Ｎ　６・ｌ：Ｒ　Ｈ；６．２：Ｒ　ＣＨ３：　６・３：Ｒ　６．１．６．３　Ｒ１　Ｏ　Ｏ　Ｆ　７．１ａｔｎ：Ｏ，Ｒ＝Ｈ；７．２ａ：ｎ＝０，Ｒ：ＯＣＨ３　７．３ａ：ｎ＝０，７．３ｂ：ｎ＝２，７．３ｃ：ｎ＝３　７．１ｂ：ｒｌ＝２，Ｒ＝Ｈ；７．２ｂ：ｎ＝２，Ｒ＝ＯＣＨ３　７．１ｃ：ｎ：３，Ｒ＝Ｈ；７．２ｃ：ｎ－－３，Ｒ＝ＯＣＨ３　图１　１－７系列化合物的结构　Ｆｉｇ．１　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｓｅｒｉｅｓ　１－７　５３０　化学研究与应用　第２２卷　图２邻苯二酚化合物清除自由基的反应机理　Ｆｉｇ．２　Ｍａｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ　ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏ　ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ　ｐｈｅｎｏｌ　１．２苯环之间酮结构的影响　Ｗｅｂｅｒ　ＷＭ等¨　将姜黄素中间的不饱和烯基　还原成四氢姜黄素５．１ａ，它的抗氧化活性并没有　比姜黄素有所降低，同时作者报道虽然在抗氧化　活性中酚羟基是必需基团而邻二酮却并不是不可　缺少的基团。Ｓｏｍｐａｒｎ　Ｐ等　报道在抗氧化活性　实验中将姜黄素的１，６．庚二烯．３，５二酮结构不同　程度地还原为四氢姜黄素５．１ａ、六氢姜黄素５．２　和八氢姜黄素５．３后，它们的活性都比姜黄素要　好，其中四氢姜黄素的活性最高，以上结论可以看　出邻二酮结构在抗氧化活性中并不是必需基团。　对于将ｐ一二酮结构改成单酮结构，Ｓｆｉｎｉｖａｓａｎ　Ａ等心１］研究了具有１、２、３系列结构的一系列化合　物的抗氧化活性，指出具有４位酚羟基的一组化　合物具有很好的抗氧化能力，它们的活性同样随　着在酚羟基的邻位添加一个或二个甲氧基而增　强，具有五碳链单酮结构的２系列化合物的抗氧　化活性比姜黄素更强，邓兵　等也同样发现２系　列中具有邻二酚羟基基团的多个化合物的自由基　清除能力比姜黄素母体好。Ｙａ－Ｊｉｎｇ　Ｓｈａｎｇ等　最　近也对具有１、２、３系列结构的化合物结构与抗氧　化活性的关系及其机理进行了探讨，指出中间具　有Ｃ，结构的４系列比具有Ｃ　结构的１系列化合物　的ＤＰＰＨ自由基清除能力、ＡＡＰＨ［２，２＇－Ａｚｏｂｉｓ（２一　ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｉｎｅ）ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，２，２　・偶氮二　异丁基脒二盐酸盐］清除能力（主要用来检测抗血　红细胞的溶血作用）好，这主要是因为ＤＰＰＨ实验　主要用来检测酚类供电子能力的大小，而碳原子　减少可能导致０一Ｈ之间的键裂解能（ＢＤＥ，ｂｏｎｄ　ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｅｎｅｒｇｙ）增加；在碳链间引入环后的２，３　系列的ＤＰＰＨ自由基清除能力减少了，但其抗血　红细胞的溶血作用却提高了，这可能与其亲脂性　提高有关　儿引。由此可见，在考虑抗氧化活性　时，中间的ｃ，链结构的变化（用环酮类或丙酮替代　邻二酮结构）对其活性也有明显的影响。　此外，姜黄素的铜络合物具有比姜黄素母体　更好的抗氧化性和超氧自由基的清除能力　，导　致姜黄素铜络合物抗氧化活性比姜黄素母体强的　机理跟上面所提到的官能团Ｂ．二酮与其抗氧化活　性的有所不同，故这种结构的改变应该是研究具　有很好抗氧化活性的有效途径之一。　综合以上作者的观点，可以得出这样的初步　假设，在姜黄素衍生物与类似物的抗氧化性能方　面，需要这样的基团组合，即两个含对位羟基的苯　环用一条碳链连接起来，若在苯环上增加一个氧　化基团尤其是在酚羟基的邻位，其活性具有明显　的增强，即０．Ｈ之间的裂解能能影响其抗氧化活　性。碳链中不饱和双键、二酮基团和Ｃ　链是不是　必需基团目前还没有明确的定论，这要看在解释　姜黄素衍生物与类似物的抗氧化活性时所采用的　具体机理而定，即除苯环上０．Ｈ裂解能之外，化合　物的亲脂性的大小也是影响其抗氧化活性很重要　的一个因素　。　２　姜黄素衍生物与类似物的结构与　抗炎活性的关系　２．Ｉ官能团．ＯＨ的影响　抗炎活性是姜黄素及其衍生物的另一个研究　热门，早期的研究指出这样一种现象，即酚羟基具　有增强姜黄素抗炎活性的能力，若将酚羟基中的苯　环还原氢化其抗炎活性显著降低　』。Ｎｕｒｆｉｎａ　ＡＮ　等　研究发现，４位酚羟基在姜黄素的抗炎活性中　具有重要的作用，若在与其相邻的３位或５位增加　一些小分子基团，如烷基或是甲氧基，它的活性将　增强，若４位被其它的诸如甲氧基、甲基取代亦可显　著增强其抗炎活性。针对此现象，作者认为姜黄素　的抗炎活性基团在于碳链中的烯族双键和苯环４　位羟基，所以，姜黄素甲基衍生物比其乙基、叔丁基　衍生物具有更强的抗炎活性。作者最后归纳认为　苯环上联合４．羟基和３，５．二烷基取代基团是姜黄　素衍生物抗炎活性的关键结构。Ｈｏｎｇ　Ｊ　也发　现，在抑制ＣＸ０—１（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一１，环氧化酶一１）活　性中酚羟基基团也不可缺少。但是，Ｈａｎｄｌｅｒ　Ｎ　最近发现那些缺少４位酚羟基的姜黄素衍生物如　化合物５．１ｂ等却比姜黄素具有更好的ＣＸＯ一１抑制　第５期　韦星船等：姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展　５３１　能力。　２．２苯环其它取代基及之间酮结构的影响　Ｐａｎ　ＭＨ等　发现，若将姜黄素不饱和的Ｃ　链烯还原氢化成四氢姜黄素５．１ａ或是将其上的　羰基去除后其抗炎活性将减少。而Ｓｅｌｖａｍ　Ｃ　等　。　发现，用吡唑或异嗯唑代替其中的二酮结构　（见图１中６．０－６．３）并没有削弱其对ＣＸＯ（环氧化　酶，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）的抑制能力，并且具有这种结　构的衍生物对ＣＸＯ．１／ＣＸＯ－２具有更好的选择性。　由以上的实验结论我们可以作这样的假设，即不　饱和的碳链在抗炎活性中是必需基团，而不饱和　的碳氧和碳氮双键的存在同样可以增强其活性。　于冬青等［３¨同样提到苯丙酰基有可能是其特殊　的抗炎特征基团，苯环上４位酚羟基和侧链　，Ｂ一　不饱和羰基中双键可增强其抗炎活性，姜黄素分　子结构中的３，５．二酮基团亦可能是其抗炎活性所　必需的。　对于将具有烯一１，３一二酮一烯结构的Ｃ，链改成　具有Ｃ　链结构的烯一酮一烯结构，Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ等　』　在前期的工作中合成了１、２、３系列化合物，对它　们抑制Ｊ７７４Ａ老鼠中由ＬＰＳ（Ｌｉｐ叩ｏｌｙｓａｃｃｈａ　ｄｅｓ，　脂多糖）诱导的ＴＮＦ—　（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－仅，肿　瘤坏死因子）和ＩＬ－６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，白细胞介素－ｌ５）　的活性，结论显示中间碳链含有环己酮的２系列　的活性比其它两类的活性都高；当苯环上对位有．　Ｎ（Ｃｔｔ，）　取代基时其活性跟姜黄素的差不多或略　小，这表明在苯环上引入含氮基团并没能提高其　抗炎活性；当对位有一ＯＣＨ：ＣＨ＝ＣＨ　取代基时其活　性更强表明增加苯环上取代基的长度和灵活性能　提高其抗炎活性。作者在经过结构和活性关系的　比较后发现３－ＯＣＨ　在其生物活性中具有重要的　作用。Ｋａ．Ｈｅｎｇ　Ｌｅｅ等¨　研究表明具有１、２、３系　列结构的化合物的抗炎活性和姜黄素母体的相　比，活性提高并不明显，其中苯环上具有２，５．二甲　氧基和２一羟基的活性较高，并指出这几种化合物　的抗炎活性是由于它们具有抑制靶蛋白分子　（ｉＮＯＳ）或其上游蛋白分子的功能，而不是通过它　们的清除自由基或是抗氧化活性的能力实现的。　因此，通过分析这几种化合物的结构可能提供一　种设计具有更好的药效和药物代谢性能的抗炎药　物的思路。　Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ等　在后续的工作中同样研究　发现苯环上的３．甲氧基在其抗氧化活性中具有重　要的作用，并且含有环己酮结构的２系列的衍生　物比１、３系列具有更好的活性，这为设计结构更　稳定的姜黄素衍物提供了一个很好的方向。作者　指出７．２ａ－７．２ｃ对ＴＮＦ．ａ和ＩＬ－６的抑制活性均比　姜黄素的高，在姜黄素的结构中，３－ＯＣＨ　和４一ＯＨ　之间能形成氢键，这减小了姜黄素的分子极性。　７．１ａ－７．１ｃ系列化合物中的３－ＯＣＨ　被Ｈ取代了，　作者通过对抗ＬＰＳ诱导的细胞炎症的研究发现只　有化合物７．１ｃ和姜黄素的抗炎能力差不多。而　通过用强吸电子的卤素取代苯环上的羟基，化合　物７．３ａ－７．３ｃ的抗由ＬＰＳ诱导的炎症的活性均加　强了，其中７．３ｃ的活性最强，对ＴＮＦ—ａ、ＩＬ－６的抑　制率分别是６５．３％和５４．８％。　２．３芳杂环取代苯环的影响　Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ等　也研究了用芳杂环取代姜　黄素衍生物结构中的苯环后的结构与其抗炎活性　的关系，作者合成了具有８系列（见图３）结构的化　合物并研究了它们的抗炎活性，在这八种化合物　中（８．１－８．３系列）８．２ａ、８．３ａ、８．１ｃ的活性是中等　的，８．３ｂ抑制ＩＬ－６的表达能力较强（４３．１％），但　作者并没有对中间碳链增长了的化合物的８．４ａ：ｎ　＝２、８．４ｂ：ｎ＝０、８．４ｃ：ｎ：３的活性进行讨论。　由以上作者的分析可知不饱和的碳链在抗炎　活性中有着重要的地位，而不饱和的碳氧和碳氮　双键的存在同样可以增强其活性抗炎活性；若将　中间的碳链用环酮类替换可以增加其选择性，无　论是苯环还是芳杂环，羟基或者甲氧基存在都可　以提高其活性，强吸电子基团取代的苯环具有高　的抗炎活性。对于用芳杂环替代苯环，很有必要　对其结构与活性的关系进行更加深入的研究。　３　姜黄素衍生物与类似物的结构与　抗肿瘤活性的关系　Ｋｕｔｔａｎ　在早期就提出姜黄素可以作为一种　抗肿瘤的活性药物，自此以后，众多学者对姜黄素　及其衍生物和类似物的抗肿瘤活性及其作用机理　做了大量的研究，现已证实姜黄素可以抑制多种　肿瘤细胞系的生长。姜黄素及其衍生物和类似物　的抑瘤作用机理主要与诱导肿瘤细胞凋亡有关，　可能的途径主要有通过调控抑癌基因、癌基因及　５３２　化学研究与应用　第２２卷　其蛋白的表达、诱导细胞周期停滞及调控细胞凋　Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ等　在同一篇研究论文中对苯　亡信号等　ｊ。最新研究发现醛糖还原酶（ＡＲ，　ａｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）在败血症、葡萄膜炎、动脉粥样硬　环上有不同取代基团的１、２、３系列结构的一系列　化合物的结构与抗肿瘤作了研究，研究发现：１）苯　化等炎症引起的疾病中起到关键的作用，在肝癌、　结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞中ＡＲ过度表　达，ＡＲ可启动和加速由氧化应激诱导ＮＦ—ｋＢ　（Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ—ｋＢ，内皮细胞转录因子）激活的通　环上具有３．ＯＣＨ　－４．ＯＨ结构的化合物比苯环上只　有单独一个４一ＯＨ的细胞毒理性更大，１、２系列化　合物中苯环４位具有弱的给电子取代基团和２位　上具有强吸电子基团能增加其细胞毒性；２）中间　碳链结构中不具有环的１系列化合物的抗癌活性　路，产生系列炎症反应及肿瘤细胞增殖，抑制ＡＲ　活性促进肿瘤细胞凋亡，是研究开发抗肿瘤药物　新途径　瑚】。对于姜黄素及其衍生物的抗肿瘤作　用，还有的观点认为其能抑制肿瘤细胞侵袭与转　移，实验发现姜黄素具有抑制肿瘤血管的生成、抑　制金属蛋白酶与ＮＦ—ｋＢ活性及抑制细胞粘附和运　动等作用；还可能与其抗氧化、免疫调节、影响激　素水平等有关系　。因姜黄素具有广谱的抗肿　瘤活性，且对人体无毒或毒性很小，美国国立肿瘤　所已将其列为第３代癌化学预防药，且已进入临　床试验阶段，由此可见，姜黄素是一种很有潜力的　抗肿瘤先导化合物，但其生物可利用率低，所以对　姜黄素衍生物与类似物的研究必将是获得更高活　性的化合物的有效途径。　３．１苯环取代基的影响　Ｔａｌａｌａｙ　Ｐ　研究发现，苯环上酚羟基的存在　对姜黄素及其衍生物和类似物的抗癌活性有重要　的作用，其中以２位酚羟基的活性最强。Ｄｉｎｋｏｖａ—　Ｋｏｓｔｏｖａ　ＡＴ等　在一个抑制Ｆｏｓ．Ｊｕｎ．ＤＮＡ化合物　形成的实验中发现当４位酚羟基存在，并且其邻　位有甲氧基或是有硝基的存在时显示出更强的抑　制活性。同样的，４位若是硝基的衍生物同样表现　出很强的活性。姜黄素衍生物与类似物苯环上取　代基团发挥作用的一种可能机理是它们作为氢键　的接受基团，这种氢键可以是分子内氢键也可以　是分子间氢键。Ｊａｍｅｓ等【４２　合成了一系列中间具　有ｃ　和Ｃ，链结构的化合物，研究了它们对四种不　同细胞系的增殖抑制活性，他们发现在苯环上去　除４．ＯＨ或增加一个３－ＯＣＨ　其抗细胞增殖的性能　上略有降低，若将姜黄素苯环上的３－ＯＣＨ　去除活　性保持不变。再者他们发现要是将３－ＯＣＨ　和４一　ＯＨ的位置互换的结果是抗细胞增殖的活性下降。　杜志云等　通过对一系列含Ｃ，链的姜黄素衍生　物与类似物对醛糖还原酶抑制作用后发现酚羟基　是其发挥活性的关键基团。　比其它两类的高，这说明酮式结构在姜黄素的抗　肿瘤活性中同样发挥着作用，而且具有环己酮的２　系列化合物的抗肿瘤活性比３系列化合物的高；　３）实验结果可以看出所合成的衍生物并不是对七　种肿瘤细胞都有抑制作用，原因可能是这些与姜　黄素结构类似的化合物的抗肿瘤机理与姜黄素的　有所区别、或是其靶分子和姜黄素的有所区别。　在另一项研究中，Ｉｓｈｉｄａ　Ｊ等　通过对大量的姜黄　素衍生物与类似物的结构和活性关系进行研究，　发现带有３，４一二羟基、３，４．二甲氧基、２一氟结构的　１．１－１．３系列化合物具有细胞毒理作用，而没有这　样的结构的姜黄素衍生物与类似物不具有这种活　性。同一实验室的研究发现，双．１，４二甲氧基苯　基和烯一１，３．二酮．烯结构在姜黄素衍生物与类似　物的抗肿瘤癌活性中具有重要地位，这种结构的　化合物有可能作为抗前列腺癌的治疗药物。　药物对细胞的毒理作用主要是通过穿过细胞　壁到达细胞内部而发挥的，若是能提高药物的细　胞通透性，则药物的疗效必将能提高一个等级。　胡椒酸、缬氨酸等被认为是构成细胞膜的部分，故　Ｓｈｉｖ　Ｋ　Ｄｕｂｅｙ等　研究了姜黄素中的酚羟基和缬　氨酸、甘氨酸形成的单脂和与缬氨酸、谷氨酸、去　亚甲基的胡椒酸形成双脂后的抗菌和抗癌活性，　结果显示姜黄素双脂比姜黄素本身的活性更好，　原因可能是它们的溶解性增加了而分解速度降低　了，促进了细胞对它们的吸收。并且他们指出，单　脂比双脂化合物的活性更高，由这可以看出酚羟　基在姜黄素发挥活性中具有重要的地位，这结论　和Ｃｈａｎ　Ｍｕｇ　Ａｈｎ　所得出的结论接近，他们同样　发现，９．１系列化合物比９．２系列化合物的活性　更好。　Ｌｕ　Ｐ等【４’　等合成了两种姜黄素前体药物Ⅳ－　马来酰．　一缬氨酸．姜黄素单酯和Ⅳ－马来酰．甘氨　酸．姜黄素单酯（见图４中１８系列），并且对它们　抑制膀胱癌细胞系的增殖活性进行了测定。结果　第５期　韦星船等：姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展　５３３　显示通过细胞酯酶的水解功能激活的姜黄素类前　体药物可以抑制肿瘤细胞的增殖且能减弱药物对　正常细胞的毒副作用。　３．２苯环之间酮结构的影响　大小并不取决与链的长短，具有仅，Ｂ一不饱和酮结　构的具有更好的活性，具有１２系列结构的姜黄素　衍生物与类似物在他们所研究的７２种化合物中　具有最好的活性。　对于Ｃ，直链结构中烯．１，３一二酮一烯基团在抗　癌活性中是不是必需基团目前还没有确切的结　论。Ｌｉｎ　Ｌ【邶　更倾向与认为烯醇－酮结构是一个活　对中间Ｃ，的结构环化改性同样有学者做了研　究，Ｄａｎｉ　Ｙｏｕｓｓｅｆ等　合成了如图图３中所示１３　系列结构的化合物，并研究了它们对老鼠和人类　癌细胞的抑制活性，结果显示其中的五个衍生物　性的基团，而以二酮结构存在的不具有很好的活　性。Ｄｉｎｋｏｖａ．Ｋｏｓｔｏｖａ　ＡＴ等　研究发现化合物　９．０和９．１等不具有８一二酮结构的化合物同样有　活性，他们在相近的研究中也发现具有Ｃ　链结构　的烯．酮一烯化合物２．２也能显示出抗癌活性，特别　是在苯环上有２位羟基的存在时其活性最好，且　研究表明结构也更稳定。ｃｈｕｎ　Ｍｕｇ　Ａｈｎ等　报　道他们所合成的系列９．１和９．２化合物具有很好　的抑制白兔脑动脉血管生成的作用，他们指出苯　环上含有磺酰氨基的９．２系列化合物比具有酰胺　基的９．１系列化合物的活性好，其中化合物９．２ａ　和９．２ｂ具有最好的抗血管生成作用，且这两种化　合物已经开始进行体内实验了。　杜志云等　通过用Ｐｄ／Ｃ还原剂选择性还原　双键得到四氢姜黄素５．１ａ，虽然其水溶性没有很　好的改善，但对酷氨酸酶的抑制作用明显比姜黄　素和对照品熊果苷的好。Ｊａｍｅｓ等【４　合成了化合　物ｌＯ．１和ｌ０．２，活性实验表明它对四种细胞抑制　活性区别不大，但却是姜黄素的３４倍，奇怪的是　１０．２的活性比１０．１下降了三倍多。Ｄａｎｉｅｌｅ　Ｓｉｍｏｎｉ等　合成了和１Ｏ系列结构相近的１１系列　化合物，其中化合物１１．１－１１．５中Ｎ上的氢可以　和羰基形成氢键，通过它们对ＭＣＦ－７（人乳腺癌细　胞株．７）和ＭＣＦ－７Ｒ（人乳腺癌细胞株一７Ｒ）的抑制　能力的试验发现，具有Ｎ烷基取代的化合物１１．１、　ｌ１．３和１１．５对ＭＣＦ－７和ＭＣＦ－７Ｒ的抑制能力比　姜黄素的稍低或差不多；但具有Ｎ芳香烃取代的　化合物１１．２、１１．４却没有活性，其中，较为特别的　是具有异嗯唑结构的化合物１１．６的活性却是姜　黄素的两倍多。对于具有二肟结构的化合物　ｌ１．７、１１．８，结果显示，具有甲基取代基的和苯取　代基的活性是不同的，具有苯基取代基的活性高，　在所测试的所有化合物中其活性是最好的。　Ｗｅｂｅｒ　ＷＭ　Ｌ５　通过对一系列中间含有Ｃ　、Ｃ　、Ｃ３链　姜黄素衍生物与类似物研究发现它们发挥活性的　对细胞毒理作用和姜黄素相当或优于姜黄素，作　者发现所合成的化合物的生物活性跟它们的溶解　性和极性有着很好的对应关系，在苯环上通过氧　化作用增加化合物极性能提高其生物活性。另有　作者对２系列结构中的环己酮中的４位Ｃ用Ｎ进　行替换，并在上面引人不同的取代基，合成了具有　哌啶酮环结构的１４系列化合物，作者发现除了苯　环上取代基是ＮＭｅ　以外的其它化合物对所ｉ贝４的　肿瘤细胞的抗肿瘤能力的ＩＣ蚰值均比正对照药物　美法仑的低；实验所测得化合物随着苯环上的取　代基的吸电子能力的增加其活性也随之递增，结　果可以由当苯环上具有对位强吸电子基一ＮＯ　时它　们的活性是最强的看出，反之具有弱吸电子基或　是给电子基团时其活性也随之降低；１４．１ａ－ｋ系列　化合物的实验结果可以得出这样的结论目口它们的　抗癌活性跟其中的ｎ的大小关系不大，却跟苯环　上取代基的电负性关系很大，当用磷酸酯替代Ｈ　时所得到得１４．１ａ－ｋ系列化合物的ＩＣ　。均在微量　的范围内　。　金属尤其是铂族金属抗肿瘤药物顺铂和卡铂　已广泛应用于临床，它们对治疗睾丸肿瘤、卵巢癌　和肺癌等十几种肿瘤有显著的疗效。同样有学者　对姜黄素和金属形成的配合物的抗癌活性进行研　究，陈莉敏等　以姜黄素为配体合成了其乙酰丙　酮氧钒、锌、铜、锡的配合物，体外抗肿瘤活性初步　筛选结果显示合成的４种姜黄素的金属配合物中　多个配合物对肿瘤Ｋ５６２、ＨＬ－６０细胞有效，且呈现　浓度依赖性，部分配合物显示了较强的抗癌活性。　３．３　芳杂环取代苯环的影响　Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ等【３　用杂环类化合物取代１、２、３　系列结构中的苯环，Ｍ１Ｔｒ实验显示其活性基本能保　持不变或是有所增强，这同样给药物设计提供了一　个很好的方向。和Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ等　的研究类似的　Ｘｕ　Ｑｉｕ等　合成了结构相类似的一系列化合物，　５３４　化学研究与应用　第２２卷　通过研究作者发现苯环上不能形成氢键的姜黄素　衍生物与类似物的抑制ＴｒｘＲ（Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ　加，在苯环上引入　，Ⅳ．二甲基后化合物１５．４的活　性比１５．６有所降低，这可能是其具有很高的极性的　缘故。　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，硫氧还蛋白还原酶）活性比姜黄素的低。　作者同样合成了不对称的呋喃杂环单取代姜黄素　衍生物（见图３中１５．１，１５．３，１５．５－１５．７），其中只有　１５．２的活性比姜黄素更好。在上面的结论的基础　上作者合成了对称的双呋喃取代苯环姜黄素衍生　物１６．１和１６．２，和预期一样两者尤其是１６．２对　总之，通过对以上的结构分析可以这样认为，　羟基在抗癌活性中具有重要作用，将具有Ｃ，结构　链缩短变成Ｃ　链其活性将比姜黄素活性更强，但　其苯环上必须要有取代基存在，烷氧基或羟基取　代基通常能使活性增加，不饱和的双键和羰基应　该是必要的基团，这和Ｏｈｏｒｉ　Ｈ　报道的结论基本　上一致，而芳杂环取代苯环的姜黄素衍生物与类　似物同样很有必要做更深入的研究。　０　ｏＴｒｘＲ的抑制活性很好，这有可能是呋喃通过氢键和　ＴｒｘＲ结合，使得药物更容易接近ＴｒｘＲ的活性部位。　而含有噻吩结构的１５．４的活性并没有比１５．１有增　０　。＝０　一＜　…　　ＯＣ８．１ａ：ｎ＝２，８．１ｂ：ｎ＝０，８．１ｃ：ｎ：３　ｏ　８．２ａ：ｎ＝２，８．２ｃ：ｎ＝３　０　Ｈ８．３ａ：ｎ＝２，８．３ｂ：ｎ＝０，８．３ｃ：ｎ＝３　８．４ａ：ｎ＝２，８．４ｂ：ｎ＝０，８．４ｃ：ｎ＝３　Ｏ　三　Ｎ　Ｒ　９．２　．　Ｒ　洲　＾　ｍ　２　洲　９．２ｂ：Ｒ＝　ＨＯ　ｌ１．７：Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ，１１．８：Ｒ＝ＣＨ３　Ｏ　Ｈ　ＯＣＨ３　ＯＣＨ３　第５期　韦星船等：姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展　０　０Ｈ　５３５　Ｒ　Ｒ　１３．１ａ—ｈ：ｎ＝０．１３．２ａ—ｇ：ｎ＝１　０　Ｒ　１　（ＣＨ２）ｎ——　Ｈ＝ｏ　Ｒ　Ｒ　ｌ４．１ａ－ｋ：Ｒ３：　／　Ｒ　２　１４．２ａ：Ｒ　＝Ｈ　Ｒ＝ＮＭｅ２；１４．２ｂ：Ｒ３＝Ｈ，Ｒ＝Ｆ；１４．２ｃ：Ｒ３＝Ｈ，Ｒ＝ＮＯ２　，ＯＨ　Ｏ　Ｒ２　ＯＨ　Ｏ　Ｒ３　Ｒ１　Ｒ４　１５．１：Ｒ１＝ＣＨ３，Ｘ＝０，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＨ，Ｒ４＝ＯＣＨ，，　１５．２：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４：Ｈ，Ｘ：Ｓ，Ｒ３：ＯＨ；　１５．３：Ｒ１＝ＣＨ２ＯＨ，Ｘ：０，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＣＨ３；　１６．１：Ｒ＝ＣＨ３；１６．２：Ｒ＝Ｈ　１５。４：Ｒｌ＝ＣＨ２ＯＨ，Ｘ：０，Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝Ｎ（ＣＨ３）２；　１５．５：Ｒｌ＝ＣＨ２ＯＨ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＨ　Ｒ４＝ＯＣＨ３；　１５．６：Ｒ１：ＣＨ２ＯＨ，Ｘ＝０，Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＣＨ３；　ｌ５．７：Ｒｌ＝ＣＨ２ＯＨ，Ｘ＝０，Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ３＝ＯＣＨ３　图３　８－１６系列化合物的结构　Ｆｉｇ．３　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｓｅｒｉｅｓ　８－１６　ｏ　Ｏ　Ｒ　３　Ｒ：Ｈ。三　兰　／　Ｒ：Ａａ　！气　１７．２：双－Ｂ一四乙酰基葡萄糖苷姜黄素　Ｏ　Ｏ　Ｏ　Ｏ　１７．１：双一Ｂ一葡萄糖苷姜黄素　１８．１ａ：Ｒ＝Ｈ，Ｎ－马来酰一　－缬氨酸一姜黄素单酯　１８．１ｂ：Ｒ＝（ＣＨ３）２ＣＨ，１８．１ｃ：Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ，１８．１ｄ：Ｒ＝（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２　Ｏ　Ｏ　Ｏ　Ｏ　ＯＣＨ３　ＯＨ　ＯＣＨ３　１８．２：Ｎ－马来酰．甘氨酸．姜黄索单酯　图４　１７－１８系列化合物的结构　Ｆｉｇ．４　Ｓｔｕｃｔｒｕｒｅｓ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｓｅｒｉｅｓ　１７－１８　５３６　化学研究与应用　第２２卷　实用价值的药物奠定了基础。并且随着计算机辅　４　总结　近几年所合成的姜黄素衍生物与类似物的数　量越来越多，结构也越来越复杂　，对它们活性　助药物设计的理论和实践的不断完善，相信一定会　有更多结构更精确、药效更加显著的药物出现；而　蛋白质的三维立体结构的测定的数量的增加，针对　以蛋白质为靶点的药物的设计必将促进姜黄素衍　的研究也更加详细和深人，比如Ｚｈｉｙｕｎ　Ｄｕ等　儿　Ｊ　研究了姜黄素及其衍生物对醛糖还原酶的抑制作　用、ｏｔ．葡萄糖苷酶的抑制作用，李满妹　研究了姜　生物的结构的优化，进而得到具有特定结构、活性　更加专一的分子。在此基础上生命科学及分子生　物学的进步同样为姜黄素衍生物与类似物的药用　黄素类化合物对体外非酶糖基化的抑制作用，且对　它们的各种活性和结构之间的关系也进行了一定　的阐述，虽然并不完善，但对开发更好的具有临床　参考文献：　［１］Ａｇｇａｒｗａｌ　ＢＢ，Ｋｕｍａｒ　Ａ，Ｂｈａｒｔｉ　ＡＣ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ：ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，２００３，２３：３６３—３９８．　［２］Ｇｏｅｌ　Ａ，Ｋｕｎｎｕｍａｋｋａｒａ　ＡＢ，Ａｇｇａｒｗａｌ　ＢＢ．Ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａ８　“Ｃｕｒｅｃｕｍｉｎ”：ｆｒｏｍｋｉｔｃｈｅｎ　ｔｏ　ｃｌｉｎｉｃ［Ｊ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　［Ｊ］，２０Ｏ８，７５：７８７—８０９．　［３］Ａｇｇａｒｗａｌ　ＢＢ，Ｈａｒｉｋｕｍａｒ　ＫＢ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｅｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｕｒｅｕｍｉｎ，ｔｈｅ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｔ，ａｇａｉｎｓｔ　ｎｅｕｒｏｎｅ—　ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ，ｐｕｌｍｏｎａｒｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃ，ａｕｔｏｉｍ—　ｍｕｎｅ　ａｎｄ　ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．　．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏ．，２００８，４１：４０－５９．　［４］魁革平，沃兴德．姜黄素及其衍生物的抗氧化作用研究　概况［Ｊ］．浙江中医学院学报，１９９８，２２（６）：１０－１２．　［５］Ｓｈｉｍ　ＪＳ，Ｋｉｍ　ＤＨ，Ｊｕｎｇ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒａｚｉｎｏｃｕｒｃｕｍｉｎ，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｃｕ＿ｒｃｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ｉｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂ／ｏｏｒｇＭｅｄ　Ｃｈｅｍ，，２ＯＯ２，　１０：２９８７－２９９２．　［６］Ｓｕｚｕｋｉ　Ｍ，Ｎａｋａｍｕｒａ　Ｔ，Ｉｙｏｋｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉ—　ｌａｌｅｒｇｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｓｐｅｃｉｌａ　ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｏ　ｔｈｅｉｒ　ｎａｔｉ－ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏ１．　Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ１．，２００５，２８：１４３８—１４４３．　［７］Ｓｕｍａｎｏｎｔ　Ｙ，Ｍｕｒａｋａｍｉ　Ｙ，Ｔｏｈｄａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｌａｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅｒａｄｉｃａｌ　ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｍａｎｇａｎｅｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖｔａｉｖｅ［Ｊ］．Ｂ／ｏ／．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ／／．，２Ｏ０４，２７：　１７０－１７３．　［８］Ｓｈａｒｍａ　ＯＰ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｉｖｔｙ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｌｔａｄｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，１９７６，２５：１８１１・１８１２．　［９］Ｗｒｉｇｈｔ　Ｊ　Ｓ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｃｕｒｅｕｍｉｎｏｉｄｓ［Ｊ］．ＭｏｌＳｔｒｕｃｔ，２００２，５９１：２０７—２１７．　［１０］Ｐｒｉｙａｄａｒｓｉｎｉ　ＫＩ，Ｍａｉｔｙ　ＤＫ，Ｎａｉｋ　ＧＨ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｈｅｎｏｌｉｃ　Ｏ－Ｈ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ　Ｂｉｏｆ　Ｍｅｄ．，２００３，３５：４７５－４８４．　机理方面提供更加准确的解释，有理由相信姜黄素　这一古老的药物必将在今后人类疾病的治疗和预　防中能发挥出更加出色作用。　［１１］Ｓｆｉｎｉｖａｓａｎ　Ｍ，Ｓｕｄｈｅｅｒ　ＡＲ，Ｍｅｎｏｎ　ＶＰ．Ｆｅｍｌｉｃ　ａｃｉｄ：　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｔｓ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　［Ｊ］．　Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｎｕｔｒ．，２００７，４０（２）：９２—１００．　［１２］Ｋａ－Ｈｅｎｇ　Ｌｅｅ，Ｆａｒｉｄａ　Ｈａｒｙａｎｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｕｒｅｕｍｉｎ—ｌｉｋｅ　ｄｉａｒｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｆｏｒ　ａｎｔｉ—ｉｎｌｆａｍｍａｔｏｒｙ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｎｄ　ａｎｔｉ－　ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４４：３１９５－３２００．　［１３］Ｒｕｋｋｕｍａｎｉ　Ｒ，Ａｒｕｎａ　Ｋ，Ｖａｒｍａ　ＰＳ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｔａｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ａｌｌ　ａｎａｌｏｇ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｏｎ　ａｌｃｏｈｏｌ　ｎａｄ　ＰＵＦＡ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，２ＯＯ４，７：２７４－２８３．　［１４］Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ　ｓ，Ｒａｍａｃｈａｎｄｍ　，ＳｕｂｂａｒａｊｕＧＶ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｎａｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｖｌａｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｕｒｅｕｍｉｎｏｉｄｓ［Ｊ］．　Ｂ／ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．，２００５，１３（２３）：６３７４－６３８０．　［１５］Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ　Ｐ，Ｒａｏ　ＭＮ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｉｖｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｍｈｉｐｓ　ｆｏｒ　ｈｔｅ　ｉｈｎｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｐｉｄ　ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌｓ　ｂｙ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　［Ｊ］．Ｐｈａｎ￣Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，２０００，５２：１１２３－１１２８．　［１６］Ｙｏｕｓｓｅｆ　ＫＭ，Ｅ１－Ｓｈｅｒｂｅｎｙ　ＭＡ，Ｅ１－Ｓｈａｆｉｅ　ＦＳ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎ・　ｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｅｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ａｓ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，　ｃａｎｃｅｒ　ｅｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎ－　），２００４，３３７：４２－５４．　［１７］邓兵，杜志云，唐煌，等．姜黄素类似物的合成及其清　除自由基的研究［Ｊ］．化学研究与应用，２００５，１８（９）：　１１２４．１１２６．　［１８］Ｋ．Ｓ．Ｐａｒｖａｔｈｙ，Ｐ．Ｓ．Ｎｅｇｉ，Ｐ．Ｓｒｉｎｉｖａｓ．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，ａｎｔｉ—　ｍｕｔａｇｅｎｉｃ　ａｎｄ　ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｅｕｒｃｕｍｉｎ—Ｂ－　ｄｉｇｌｕｃｏｓｉｄｅ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙｒ，２００９，ｌ１５：２６５－２７１．　［１９］Ｗｅｂｅｒ　ＷＭ，Ｈｕｎｓａｋｅｒ　ＬＡ，Ａｂｃｏｕｗｅｒ　ＳＦ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ－ｏｘｉ・　ｄａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｄｅ　ｅｎｏｎｅｓ［Ｊ］．　Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，１３：３８１　１－３８２０．　［２０］Ｓｏｍｐａｒｎ　Ｐ，Ｐｈｉｓａｌａｐｈｏｎｇ　ｃ，Ｎａｋｏｍｃｈａｉｓ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒａ－　第５期　韦星船等：姜黄素衍生物与类似物的构效关系研究进展　５３７　ｔｉｖｅ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｍｅｔｈｏｘｙ　ａｎｄ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏ１．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ１．，　２００７，３０（１）：７４－７８．　［２１］Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ　Ａ，Ｍｅｎｏｎ　ＶＰ，Ｒａｊａｓｅｋａｒａｎ　ＫＮ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｅｎｅｒｅａｔｉｃ　ｂｅｔａ・・ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ　ｈｉｓ・・ｏ・・　ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｎｎａｍｏｙｌ　ｍｅｔｈａｎｅ，ａｎａｌｏｇｕｅ　ｏｆ　ｎａｔｕｒａｌ　ｃｕｒｃｕｍ—　ｃｏｉｄ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅ－ｎｔｌａ　ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．　Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．，２００３，６：３２７－３３３．　［２２］Ｙａ－Ｊｉｎｇ　Ｓｈａｎｇ，Ｘｉａｏ—Ｌｉｎｇ　Ｊｉｎ，Ｘｉａｎ－Ｌｉｎｇ　Ｓｈａｎｇ，ｅｔ　１ａ．Ａｎ．　ｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｃａｐａｃｉｔｙ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ・－ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ：ｓｔｒｕｃ－・　ｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔ），ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ａｎｄ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎ。　ｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ／ｓｗｙ，２０１０，１１９（４）：１４３５—１４４２．　［２３］Ｓｈｕｉ－Ｌｉｎｇ　Ｄｅｎｇ，Ｗｅｉ・Ｆｅｎｇ　Ｃｈｅｎ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｃｅｔｓ　ｏｆ　ｃｕｒ－　ｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ￣ｉｎｓｔ　ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ・・ｉｎｄｕｃｅｄ　ｏｘｉ・・　ｄａｔｉｖｅ　ｈａｅｍｏｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｄ　ｂｌｏｏｄ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，９８：１１２・ｌｌ９．　［２４］Ｂａｔｉｋ　Ａ，Ｍｉｓｈｒａ　Ｂ，Ｓｈｅｎ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｅｗ　ｃｏｐ－　ｐｅｒ（ＩＩ）・ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ａｓ　ｓｕｐｅｍｘｉｄｅ　ｄｉｓｍｕｔａｓｅ　ｍｉｍ・　ｉｃ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃｌａ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏ１．　Ｍｅｄ．，２００５，３９：８１Ｉ－８２２．　［２．５］Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙ　Ａ，Ｂａｓｕ　Ｎ，Ｇｈａｔａｋ　Ｎ，Ｃ．ｕｊ￣ＰＫ．Ａｎｔｉ－ｉｎ—　ｌｆａｍｍａｔｏｒｙ　ａｎｄ　ｉｒｒｉｔａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ，１９８２，１２：５０８－５１５．　［２６］Ｎｕｒｉｆｎａ　ＡＮ，Ｒｅｋｓｏｈａｄｉｐｒｄｅｊｏ　ＭＳ，Ｔｉｍｍｅｎｎａｎ　Ｈｉ　ｅｔ　ａ１．　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｓｏｍｅ　ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｎｄ　ｈｔｅｉｒ　ｎａｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，　１９９７，３２：３２１—３２８．　［２７］Ｈｏｎｇ　Ｊ，Ｂｏｓｅ　Ｍ，Ｊｕ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｂｙ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｂｅｔａ－－ｄｉｋｅｔｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｃｙｔｅｓｏｌｉｃ　ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ　Ａ２，ｃｙ－　ｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ　ａｎｄ　５－１ｉｏｐｘｙｇｅｎａｓｅ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，　２００４。２５（９）：１６７ｌ－１６７９．　［２８］Ｈａｎｄｌｅｒ　Ｎ。Ｊａｅｇｅｒ　Ｗ，Ｐｕｓｃｈａｃｈｅｒ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｓ　ｓｅｌｅｃ—　ｔｉｖｅ　ｃｙｅｌｅｃｘｙｇｅｎａｓｅ一１（ＣＯＸ－１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍ曰　（Ｔｏｋｙｏ），２００７，５５：６４－７１．　［２９］Ｐａｎ　ＭＨ，Ｌｉｎ－Ｓｈｉａｕ　ＳＹ，Ｌｉｎ　ＪＫ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｉｓｅ　ｏｎ　ｈｔｅ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｂｙ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｉｓｔ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　１ｋａｐｐｓｔ３　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ＮＦｋａｐｐａｌ３　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ　［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，２０００，６０：１６６５－１６７６．　［３０］Ｓｅｌｖａｍ　Ｃ，Ｊａｃｈａｋ　ＳＭ，Ｔｈｉｌａｇａｖａｔｈｉ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎ－　ｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｏｃｋｉｎｇ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ａｓ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂ－　ｉｔｏｒｙ　ａｎｄ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００５，１５：１７９３－１７９７．　［３１］于冬青，邓华聪．姜黄素的药理作用研究进展［Ｊ］．山　东医药，２００５，４５（２）：７２－７３　［３２］Ｇｕａｎｇ　Ｌｉａｎｇ，Ｘｉａｏｋｕｎ　Ｌｉ，Ｌｉ　Ｃｈｅｎ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｍｏｎｏ—ｃａｒｂｏｎｙｌ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ｅｕｒｅｕｍｉｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔ—　ｅｔｒｓ．，２００８，１８：１５２５・１５２９　［３３］Ｇｕａｎｇ　Ｌｉｎａｇ，Ｌｉｌｉ　Ｓｈａｏ，Ｙｉ　Ｗａｎｇ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｗｉｈｔ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｓｔｕｒｃｔｕｒａｌ　ｓｔａｂｉｌｉｙｔ　ｂｏｔｈ　ｉｎ　ｖｉｔｏｒ　ｎａｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｓ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ＯＯ９，１７：２６２３－２６３１．　［３４］Ｋｕｔｔａｎ　Ｒ，Ｋｕｔｔａｎ　Ｇ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ＢＩ６ＦＩＯ　ｍｅｌｏｎａｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｉｅ　ｃｏｒｎ—　ｏｐｕｎｄｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　ｅＬｔ：．，１９８５，２９：１９７．　［３５］张丽娟，陆茵．姜黄素抗肿瘤机制研究进展［Ｊ］．中国　中医药信息杂志，２００８，１５（４）：１００—１０１．　［３６］Ｂａｖｉｎｄｅｒ　Ｔ．，Ｋｏｔａ　Ｖ．Ｒ．，Ｓｈａｒｄｅ　Ｓ．Ｓ．，ｅｔ　ａ１．Ａｌｄｅｓｅ　ｒｅ－　ｄｕｃｔａｓｅ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｍｓｔａｇｌｎａｄｉｎＥ２　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｏ－　Ｉｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，２００６，６６：９７０６－９７１３．　［３７］Ａｒａｍａｔｉ　Ｂ．Ｍ．Ｒｅｄｄｙ，Ｓａｔｉｓｈ　Ｋ．Ｓｒｉｖａｓａｔｖａ，Ｋｏｔａ　Ｖ．Ｒａｍａ－　ｎａ．Ａｎｔｉ・ｉｎｌｆａｍｍａｔｏｒｙ　ｅｆｆｃｅｔ　ｏｆ　ａｌｄｅｓｅ　ｒｅｄｕｅｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｕｒｉｎｅ　ｐｏｌｍｙｉｃｒｏｂｉａｌ　ｓｅｐｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｃｎ，２００９，４８　（３）：１７０－１７６．　［３８］Ｋｏｔａ　Ｖ　ｎ眦，Ｓａｔｉｓｈ　Ｋ　Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ．Ａｌｄｅｓｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ［Ｊ］．　Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｅ／／Ｂｉｏ／ｏｇｙ．　２０１０，４２（１）：１７－２０．　［３９］黄珈雯．姜黄素的抗肿瘤作用研究进最［Ｊ］．甘肃中　医，２００８，２１（１）：５５－５６．　［４０］Ｔａｌｌａａｙ　Ｐ．Ｔｈｅ　ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ　ｏｆ　ｕｓｉｎｇ　ｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃ　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｉｎ　ｈｔｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ａｇｅｎｔｓ　ｆｒｏｍ　ｐｌｎａｔｓ［Ｊ］．　Ａｃａｄ　Ｍｅｄ．，２００１，７６：２３８－２４７．　［４１］Ｄｉｎｋｏｖａ－Ｋｅｓｔｏｖａ　ＡＴ，Ｔａｌａｌａｙ　Ｐ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ　ｔｏ　ｔｈｅｉｒ　ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ　ａｓ　ｉｎｄｕｃｅｒｓ　ｏｆ　Ｐｈａｓｅ　２　ｄｅｔｏｘｉｆｉｅａｔｉｏｎ　ｅｎｚｙｍｅｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：　９“ｌ－９ｌｌ４．　［４２］Ｊａｍｅｓ　Ｒ．Ｆｕｃｈｓ，Ｂｕｌｂｕｌ　Ｐａｎｄｉｔ，Ｄｅｅｐａｋ　Ｂｈａｓｉｎ，ｅｔ　ａ１．　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－・ｃａｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｓｔｕｄｉｓｅ　ｏｆ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎａ—　ｌｏｇｕｅｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙｒ　ｅＬｔｔｅｒｓ，２００９，　１９：２０６５－２０６９．　［４３］杜志云，古练权，张煜，等．姜黄素及其衍生物对醛糖　还原酶的抑制作用［Ｊ］．化学研究与应用，２００７，１９　（８）：９１４－９１８．　［４４］Ｉｓｈｉｄａ　Ｊ，Ｏｈｔｓｕ　Ｈ，Ｔａｃｈｉｂａｎａ　Ｙ，ｅｔ　１ａ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｇａｅｎｔｓ．　Ｐａｒｔ　２１４：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｓａ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｅ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂ／ｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０：　３４８１－３４８７．　［４５］Ｓｈｉｖ　Ｋ．Ｄｕｂｅｙ，Ａｎｕｊ　Ｋ．Ｓｈａｒｍａ，Ｕｐｍａ　Ｎａｒａｉｎ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅ—　５３８　化学研究与应用　第２２卷　ｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｏｍｅ　ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｆＭｅｏｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ＯＯ９，４４：２１３５－２１４４　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ　ｏｆ　ｅｕｒｅｕｍｉｎ　ｗｉｔｈ　ｇｌｙｅｉｎｅ，ｇｌｕｔａｍｉｅ　ａｃｉｄ，ｖａｌｉｎｅ　ａｎｄ　ｄｅｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄ　ｐｉｅｒｉｅ　ａｐｃｉｄ　ａｎｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　ａｎｔｉ－　［５４］陈莉敏，刘洋．姜黄索金属配合物的合成、表征和抗肿　瘤活性研究［Ｊ］．中国新药杂志，２００８，１７（１９）：　１６７６．１６７８．　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｎｄ　ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｃｒａｔｉｖｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｏ０８，４３：１８３７・１８４６．　［５５］Ｘｕ　Ｑｉｕ，ｇｈｏｎｇ　Ｌｉｕ，Ｗｅｉ—Ｙａｎ　Ｓｈａｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａ－　ｔｌｏｎ　ｏｆ　ｃｕＰｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ船ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ　［４６］Ｃｈａｒｔ　Ｍｕｇ　Ａｈｎ，Ｂｙｏｏｇ－Ｃｏｎ　Ｐａｒｋ，Ｈｏ　Ｂｕｍ　Ｗｏｏ，ｅｔ　ａ１．　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｓｕｌｆｏｎｙｌ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｍｉｍｉｃｓ　ｅｘｅｒｔｉｎｇ　ａ　ｖａｓｏｄｉ—　ｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｌａ／ｃ／ｈａ／Ｃｈｅｍ／ｓ．　ｔｒｙ，２００８，１６：８０３５－８０４１．　ｌａｔａｔｉｏｎ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｂａｓｉｌａｒ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｆ　ｒａｂｂｉｔｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｏｒ－　ｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃ／ｈａ／Ｃｈｅｍ／Ｊｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，１９：　１４８３．１４９１．　［４７］Ｌｕ　Ｐ，Ｔｏｎｇ　Ｑ，Ｊｉａｎｇ　Ｆ，ｅｔ　１ａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｐｒｏ．　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．Ｈｕａ－　ｚｈｏｎｇ　Ｕｎｉｖ．Ｓｃｉ．Ｔｅｅｈｎｏ１．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２００５，２５：６６８￣７０．　［４８］Ｌｉｎ　Ｌ，Ｓｈｉ　Ｑ，Ｎｙａｒｋｏ　ＡＫ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ａ３　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｉ－ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．，２００６，４９：３９６３－３９７２．　［４９］杜志云，徐学涛，潘文龙，等．姜黄素类化合物及姜黄　素衍生物对酪氨酸酶抑制作用的研究［Ｊ］．日用化学　工业，２００８，３８（３）：１７２—１７５．　［５０］Ｄａｎｉｅｌｅ　Ｓｉｍｏｎｉ，Ｍｉｃｈｅｌｅ　Ｒｉｚｚｉ，Ｒｉｃｃａｒｄｏ　Ｒｏｎｄａｎｉｎ，ｅｔ　１ａ．　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｅｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒ１ａ］ｙ［￣・ｄｉｋｅｔｏｎｅ　ｍｏｄｉｉｆｅｄ　ａｎａｌｏｇｓ　Ｏｌｌ　ｍｕｈｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｅｒｓ．，２００８，１８：　８４５－８４９．　［５１］Ｗｅｂｅｒ　ＷＭ，Ｈｕｎｓａｋｅｒ　ＬＡ，Ｒｏｙｂａｌ　ＣＮ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｉｔｏｎ　ｏｆ　ＮＦｋａｐｐａＢ　ｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｂｙ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｅｎｏｎｅｓ　［Ｊ］．Ｂ／ｏｒｇ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．。２００６。１４：２４５０－２４６１．　［５２］Ｄａｎｉ　Ｙｏｕｓｓｅｆ，Ｃｈｒｉｓｔｉｅ　Ｅ．Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｔ．Ｓｔａｎｌｅｙ．Ｃａｍｅｒｏｎ，ｅｔ　１ａ．Ｄｅｓｉｎｇ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ　ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ　ａｃｔｉｉｖｔｙ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｃｙ－　ｄｉｅ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｎｅｓ［Ｊ］　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２ＯＯ７，１７：５６２４－５６２９．　［５３］Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｖ．Ｍａｋａｒｏｖ，Ｅｋａｔｅｒｉｎａ　Ｙｕ．ＲｙｂａｌＩｃｉｎａ，Ｇｅｒｄ．　Ｖｏｌｋｅｒ　Ｒ＇ｏ　ｓｃｈｅｎｔｈａｌｅｒ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｓｉｎｇ，ｅｙｔｏｔｏｘｉｅ　ａｎｄ　ｆｌｕｏ－　ｒｅａｇｅｎｔ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｓｅ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　Ｎ－ｐｈｅｓｐｈｏｒｙｌａｌｋｙｌ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｄｅ　Ｅ，　．３。５－ｂｉｓ（ａｒｙｌｉｄｅｎｅ）ｐｉｐｅｒｉｄ－４－ｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｅｐａｎ　［５６］Ｏｈｏｆｉ　Ｈ，Ｙａｍａｋｏｓｈｉ　Ｈ，Ｔｏｍｉｚａｗａ　Ｍ。ｅｔ　１ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｂｅａｒｉｎｇ　ａｎ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｐｅｔｅｎｔｉｌａｆｏｒ　ｔｈｅ　ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ．，２００６，５：２５６３－２５７１。　［５７］Ｄｅ　ＺＹ。Ｚｈａｎｇ　Ｋ，Ｎｇ　ＳＷ．（２Ｅ，５Ｅ）－２，５．Ｂｉｓ（２，３，４－ｔｒｉ．　ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｉ－ｄｅｎｅ）ｅｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏｎｅ［Ｊ］．Ａｃｍ　Ｃｒｙｓｔａｌ－　／ｏｇｒａｐｈ／ｃａ　Ｓｅａ／ｏｎ　Ｅ，２００７，６３：０２５９５－２５９６．　［５８］Ｚｈｉ－ｙｕｎ　Ｄｅ，Ｙｕ－ｆｎａｇ　Ｗａｎｇ，Ｘｕｅ－ｐｕ　Ｍａｎ，ｅｔ　ａ１．（２　，　６Ｅ）－２，６－Ｂｉｓ（３，５一ｄｉ－ｔｅａｔ－ｂｕｔｙｌ－４ｈｙｄｒｏ・ｘｙｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ。）　ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ　ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｏｌｖａｔｅ［Ｊ］．Ａａａ　Ｃｒｙｓｔａ／／ｏ－　ｇｒａｐｈ￣ａ　Ｓｅｃｔ／ｏｎ　Ｅ，２００５，Ｅｔｌ，５８７－５８８．　［５９］Ｚｈｉ—ｙｕｎ　Ｄｕ，Ｊｉｎａｇ・ｋｅ　Ｑｉｎ，Ｘｕｅ・ｐｕ　Ｍａｏ，ｅｔ　ａ１．１。２－ｄｉ．　ｈｙｄｒｏ－Ｉ，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎａｎｔｈｍ［１，２－ｂ］－ｆｕｒａｎ・１０，ｌｌ－ｄｉ．　ｏｎｅ［Ｊ］．Ａｃｔａ　缸Ｓｅａ／ｏｎ　Ｅ，２００５－Ｅ６１，　２９３７－２９３８．　［６０］Ｚｈｉ—ｎｙｎ　Ｄｕ。Ｒｏｎｇ－ｍｎｇ　Ｌｉｕ。Ｗｅｉ－ｙａｎ　Ｓｈａｏ，ｅｔ　ａ１．１ｎｈｉｂｉ．　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ－ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ　ｂｙ　ｎａｔｕｒａｌ　ｅｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｏｕｒｃｕ－　ａｒｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２Ｏ０６，４２（２）：　２１３－２ｌ８．　［６１］Ｚｈｉ－Ｙｕｎ　Ｄｕ，Ｙ鱼－Ｄａｎ　Ｂｓｏ，Ｚｈｏｎｇ　Ｌｉｕ，ｅｔ　１ａ．Ｃｕｒｅｕｍｉｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｃｕｒｅｕｍｉｎ　ａｎａｌｏｇｓ　ａ３　ａｌｄｏｓｅ　ｒｅｄｕｅｔａｓｅ　ｉｎ－　ｈｉｂｉｍｍ，ｇｌｙｅａｔｉｏｎｉｎｌ＇ｄｂｉｔｏｍａｎｄ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ａ￣ｎｔｓ［Ｊ】．　Ａｒｃｈ／ｖ．　Ｐｈａｎｎａ￣　２０Ｏ５。３３９（３）：１２３・１２８．　［６２］李满妹，杜志云，刘忠，等．萎黄素类化合物对体外非　酶糖基化的抑制作用［Ｊ］．中山大学学报（自然科学　版），２００５，４４（３）：６３－６６．　（责任蝙辑罗娟）