帕金森病的发病机制研究

,,,中华老年心脑血管病杂志2019年1月第21卷第1期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisJan2019Vol21No.1

·综述·

帕金森病的发病机制研究

崔亚欢,陈乃耀

关键词:帕金森病;线粒体疾病;内质网;氧化性应激;小神经胶质细胞;蛋白质折叠,是仅次于阿尔茨海默 帕金森病(ParkinsondiseasePD)

常功能。氧化应激是细胞内氧化和抗氧化失衡而导致机体出现的应激损伤状态。有研究表明,细胞内活性氧产生的主病的第二常见的神经退行性疾病,好发于60岁以上人群。超过90%的PD患者是特发性的,没有明确的病因。要病理特点为中脑黑质多巴胺能神经元严重缺失和纹PD主状体多巴胺神经递质减少。临床特征是其标志性的运动症状,如静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳。各种非运动症状,包括阿尔茨海默病、便秘、抑郁症、感觉障碍、自主神经功能障碍及睡眠障碍等。目前的治疗方法并不会改变,约有法,以能够逆转或阻止D2PD的进程深入的发病机制5%的患者最终会出现阿尔茨海默病。因此,探讨P,并针对发病分子机制探讨新的治疗方疾病的进展是临床亟待解决的问题。

近年来,我们对PD的发病机制的研PD的发病机制研究已取得了一些积极的成果,究进行总结归纳,旨在为未来。PD的基础与临床研究提供线索 PD的发病机制目前认为,氧化应激

导致线粒体功能障碍、内质网应激

导致的异常蛋白质折叠、神经炎症、微生物群肠脑轴及关基因改变等因素与[1]

通路在网络中协同作用诱导多巴胺能神经元变性已成为PD发生发展密切相关-。-相多个分子

发病的中心环节。

PD.1 氧化应激与线粒体功能障碍,是生物有氧代谢过程中产生的一类化学性质活泼的含

活性氧是有氧代谢的副产品氧代谢物,主要包括超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢[

2]

在原子或分子轨道中包含一个或多个未配对电子的分子实。体或分子片段被称为自由基。生物体内自由基与活性氧联系十分紧密,许多非自由基活性氧可以转化为自由基,而自由基也可以介导含氧物质生成活性氧。它们共同的特点是化学性质活泼,容易与其他分子包括蛋白、脂类、核酸等生物大分子发生反应。正常情况下,机体通过“氧化还原调节”的机制控制活性氧产生和清除,以维持氧化还原稳态。细胞活性氧的积累是由一组内源性抗氧化防御系统控制,包括酶的和非酶的,这两种都可以预防或清除活性氧。其中,抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等[

S转移酶和

2]

路重要的氧化还原信。生理状使,在态调下控的不活同性细氧胞是代调谢节、各蛋种白信质号的通转录后修饰和抗氧化防御机制方面起着至关重要的作用。而过量的活性氧会破坏细胞脂质、蛋白质或DNA抑制细胞正

OI作者单位:10.39:69/.:0陈乃耀630j

0i0ssn唐山.100,9华北理工大学附属医院血液内科-0126.2019.01.028通信作者,Email:ny

chenncmc@163.com要部位包括线粒体电子传递链、内质网和还原型辅酶酶复合体[2]

Ⅱ氧化

认为是体内活性氧最主要的来源。其中,线粒体电子传递过程中生成的活性氧被

。

线粒体电子传递链是哺乳动物细胞中之一,因而对生命至关重要。在能量转导过A程TP的主要来源

中,少量的电子过早地泄露给氧,形成自由基超氧化物,这是引起一系列疾病的病理生理学原因。线粒体超氧自由基的产生主要发生在电子传递链上的两个离散点,即复合物Ⅰ脱氢酶)

和复合物和Ⅲ也被认为是超氧Ⅲ化(物细和胞其色他素活C还原酶Ⅰ)[3(]

还性氧形成的。原场复型所合辅。物酶

研Ⅰ究表明,未修复的线粒体DNA损伤导致了有缺陷的复合物或物Ⅲ[4]

,这可能导致氧气的电子还原反应增Ⅰ到氧化应激损伤。线粒体作为活性氧产生的主要场所之一加,的影响。与核DNA不同,线粒,形尤其容易受

成过氧化

体,因此,容易被氧化损伤。由于线粒体DN编码的大部分蛋白质都参与在电子传递链中,线粒体DA不

受组蛋白的保护NA中的突变和缺失可能会干扰电子传递链和增加活性氧D的N形A成,从而造成恶性循环进一步导致线粒体损伤。可诱导线粒体D破坏线粒体呼吸链、膜渗透性、钙离子稳态线粒体防御NA突变,

和系统[5]

。由于线粒体DNA病变引起的超氧自

由基浓度的增加会导致代谢氧化应激、细胞损伤和基因组不稳定性。

由于中枢神经系统富含多不饱和脂肪酸、高耗氧量和抗氧化防御能力相对缺乏,神经元细胞尤其容易受到氧化损伤

的影响[6]

变是导致与年龄相关。大量证据表明的神,经氧化应激的增加和细胞凋亡的改

退行性疾病的发病机制,其中,D大脑中多巴胺能神经元丢失的一个重要因素是活性氧,这是由多巴胺代谢、低谷胱甘肽以及黑质致密部中的高水平铁和钙引起的。多巴胺是一种不稳定分子,它会自动氧化形成多巴胺醌和自由基。在正常情况下,多巴胺的水平是通过单胺氧化酶A的氧化代谢调节的。在B增加并P生D和老化过程中,胶质细胞中生长的单胺氧化酶成过氧化氢。过氧化氢具有高度膜渗透性,它进入邻近的多巴胺能神经元,可

以与亚铁离子反应形成羟基自由基造成氧化应激[7]

一个明显相关的因素是衰老。在衰老过程中,线粒体缺陷引。PD另

起体内正常的氧化还原稳态被破坏,活性氧的产生和线粒体导致细胞水平升高NA的损伤随着年龄的增长而增加,

内的活性氧[8]

。PD相关的发病基因,如PTEN诱导假定激酶1

11PDD,,,中华老年心脑血管病杂志2019年1月第21卷第1期 ChinJGeriatrHeartBrainVesselDisJan2019Vol21No.1

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、PINK1、ParkinDJ-1和LRRK2基因的突变导致了线粒体的

9]

。利用诱导多能干细胞衍生的来扰动和氧化应激的升高[

)基因编码蛋白,这些蛋白调节线粒体活性氧稳态。LRRK2

DJ-1和富亮氨酸重复激酶2(leucine-richreeatkinase2,p

(),,PTENinducedputativekinase1,PINK1PARK2,Parkin

PD和相关疾病的发病机制中起着中心作用

分子遗传学和生物化学研究认为,α核蛋白寡聚物在

[17]

下的α核蛋白是一种1在突触前神经40种氨基酸的蛋白质,终端中高度富集,为可溶性N乙基马来酰亚胺敏感因子附-件蛋白受体复合体的分子伴侣,在神经递质释放的调控中发

18]

。病理学上,挥作用[α核蛋白是路易小体在神经退行性疾

。生理状态

自患者的P发现异INK1或Parkin突变中脑多巴胺神经元,常线粒体的存在,并观察到细胞质α核蛋白和多巴胺积累以

10]

。另一组利用L及氧化应激和活性氧的增加[RRK2突变

病中的主要成分。PD患者大脑黑质神经元的细胞质中观察到路易小体,其主要成分是α核蛋白的蛋白质片段。α核蛋白细胞内的聚集和积累可能是由于转录和转录后机制的过度表达及通过蛋白酶和溶酶体途径降解蛋白质的减弱所

15]

。蛋白酶体损伤已被认为是P致[D的一种重要的神经退

的诱导性多能干细胞衍生神经元,发现参与氧化应激调节的

11]

。提示P基因表达和α核蛋白水平的增加[D的进展可能12]

。此外,是多种致病表型与细胞应激的相互作用的结果[

中聚合的吸和DATP产生减少α核蛋白抑制线粒体复合物,

同时增加活性氧的产生Ⅰ导致神经元的呼[13]

钙超载诱导线粒体去极化和自由基生成,最终导致线粒体通。也可通过透性转换孔的开放,触发细胞死亡。

.2 内质网应激与错误折叠的蛋白质 在真核细胞中,内质网功能涉及蛋白质的合成、折叠、修饰和运输;磷脂和类固醇的合成与分布;在其腔内储存钙离子,并将其调节释放到细胞质中。由葡萄糖饥饿、缺氧、钙稳态破坏或氧化应激导致未折叠或错误折叠蛋白的积累称为内质网应激。诱导这

种细胞生理保护性反应称为未折叠蛋白反应[

13]

通过各种机制,恢复内质网的正常功能。如内质网分子伴侣。其目的是蛋白的表达增加,以防止蛋白质聚集和促进正确的蛋白质折叠;通过对蛋白质翻译的暂时抑制,减少了通过内质网转运蛋白的数量;通过激活内质网相关蛋白降解的过程,增加未折叠蛋白的降解。在健康的细胞中,错误折叠蛋白和未折叠蛋白、正确折叠蛋白共同存在。在大多数情况下,天然的单体蛋白主要由α螺旋组成,而错误折叠的聚合物则富含β折叠构象。错误折叠蛋白或被降解,或通过分子伴侣蛋白质正确折叠。分子伴侣是蛋白质质量控制的一个重要组分。主要的分子伴侣蛋白被称为热休克蛋白。分子伴侣蛋白质与新生的多肽结合并协助折叠;在某些情况下还能打开和重新折叠错误折叠的蛋白质;可以促进晚期折叠蛋白的降解与蛋白水解机制的协同,通过泛素蛋白酶体系统或自噬途径降解

错误折叠蛋白质,或在各种细胞室中进行隔离[

14]

转录和翻译过程中自发的错误、基因突变、有毒化。合由物于和在细胞应激,蛋白酶体或溶酶体途径的损伤降低了蛋白质的降解速率,错误折叠蛋白的积累仍会发生。同时,错误折叠蛋白可在神经元间传播和扩散,其机制涉及由外泌体的功能依赖

性分泌和(或)分子伴侣介导通路[

15]

折叠、贩卖、降解和清除的细胞机制的综合活动被称为。调节蛋白质的生“蛋白产、质内稳态”。在衰老或与错误折叠的蛋白质相关的疾病,细胞可能会经历“蛋白稳态的崩溃”,蛋白稳态的崩溃可能与泛素化包涵体有关

[15]

突变的条件下,蛋白质。在可蛋以白逃质离毒细性胞应的激质、量细控胞制老系化统或,并基开因

始聚集成为非原生结构,从寡聚物和无定形的聚集到高度有

序的淀粉样蛋白和空斑[

16]

能,干扰信号转导途径,导致。由错泛误素折蛋叠白蛋酶白体可系抑统制介突导触的功蛋白质降解功能紊乱,最终导致细胞死亡。

化机制。在死后大脑的黑质中,20S亚基活性受损2,6并S/观20察S蛋白酶体复合物亚基显著丢失,到内源性蛋白酶激活因子水平的降低。蛋白酶体失活可能是散发性PD大脑中下调α核蛋白的积累机制,而26S的蛋白酶活性15]

死亡或。α核蛋白聚合形式可能会进一步

[多在细胞的模型中巴胺诱导的细,胞α核蛋白过度

表达或积累诱导细胞活力丧失增

加[19]

。在病毒载体的中PD动物模型中,重组腺相关病毒载体介导的小鼠黑质2/7

和渐进性神经变性[纤维更容易产生明显的神经毒性作用。α核蛋白的过表达可诱导蛋白聚集

20]

体外和体内观[

21察]

发现,寡聚物比原毒介导的α核蛋白过度表达,增加了蛋白。质通过转基因的聚集性,和导病致剂量依赖性毒性。相反,内源性推测制[

19]

。由于在突触前α核蛋白功能丧α核蛋白的去除也会产生类似的毒性。失可能是其毒性的主要机从而导致了α核蛋白的末聚端集失和去毒了性必的要产的生α核蛋白的功能,。遗传学证据表明,聚集的经元死亡[2α核蛋白物的形成先于突触功能障碍和随后的神

2]

作用可导致人。类此外诱,导α核蛋白寡聚物和金属离子之间的相互性多能干细胞衍生神经元的氧化应

激[23]

。从PINK1或Parkin基因突变患者的神经元中观察

到的敏感性增加α核蛋白积累,以及异常的线粒体形态和对氧化应激的

[24]

可导致年龄和疾病相。氧化关应蛋激白不酶但体促系进统致的病功蛋能白障质碍的以聚及集自,并

噬

功能减弱或障碍[

25]

物。α核蛋白的聚集可以中断线粒体复合碍Ⅰ的活性,从而导致[

ATP合成受损和线粒体功能障

15]

。α核蛋白寡聚体通过钙超载诱导线粒体去极化和自由基生成,最终导致线粒体通透性转换孔的开放,触发细胞死亡[

26]

1.3 神经炎症。主要致病因素之一 神经炎性反应被认为是神经退行性疾病的,小神经胶质细胞是这些神经退行性病变的关键参与者。很多证据表明,小胶质细胞有两种替代激活表型,称为的这些不同M1激(活促状炎)态表的型特和征M是2(分抗泌炎)不表同型的。细小胞胶因质子细胞阵

列[27]

因子,。包括肿瘤坏死因子经典的M1小胶质细胞激活的特点是产生促炎细胞细胞介素活性氧,有助于在损伤和感染期间扩增促炎反应12和其他细胞α毒,性白细胞介素分子如超1氧β,化白细胞介素物,一氧化6氮,白和。相反,小胶质细胞通过拮抗经典M1小胶质细胞和促进组织修M复2

发挥免疫抑制作用。M2小胶质细胞产生多种具有抗炎性P1·108·

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。错误折叠的蛋白质和环境毒素在P10和转化生长因子βD

[28]

。α核蛋动物模型中诱导小胶质细胞向M1表型的活化

质的细胞因子,如白细胞介素4,白细胞介素1白细胞介素3,

血脑屏障进入大脑。这些促炎细胞因子作用于神经元和胶

33]

。质细胞表达的受体,从而导致神经元的神经炎症和死亡[

肠道微生物的组成和丰富度的生理缺陷可以影响肠神经系统和中枢神经系统,表明存在微生物群肠脑轴并因此引起--中枢神经系统疾病。1.5 PD的相关基因学

白寡聚体可通过激活Toll样受体2介导的信号传导来引起

29]

。小胶质细胞向受损和炎症区域的迁移小胶质细胞反应[

受到受损神经元和相邻星形胶质细胞释放的ATP的控

30]

。此外,制[主要由脑内小胶质细ATP与P2Y受体结合,

α和一氧化氮。通过退化神经元产生的另一种蛋白质是间充质溶解素,其至少在体外也在调节小胶质细胞的活化状态中起重要作用。间充质溶解素在小胶质细胞神经元共培养-,胞表达,并诱导产生高水平的白细胞介素1肿瘤坏死因子β

特别是线粒1.5.1 常染色体隐性遗传 线粒体质量控制,体自噬的细胞过程(受损线粒体的选择性靶向和再循环)与许多隐性青少年发病形式的PD密切相关。在幼年PD患者中发现了PINK1和Parkin的各种功能丧失突变。在生理条件下,PINK1通过外膜转位酶和内膜转位酶复合物转移到物中的过度表达引起小胶质细胞的显著活化并增加氧化应激反应。相反,用间充质溶解素-/-小鼠减弱黑质纹状体多巴胺神经元变性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶显示的,小

胶质细胞激活和超氧化物产生。如白细胞介素死因子、因子配体α、细胞和炎性细E2以及环氧化酶2白细胞介素、趋化因子配体6、白细胞介素胞影响2等,这5、些间充质溶解素8、白细胞介素1β肿瘤坏介质直接或间、P物质3、3前列腺、趋化素接通过小胶质神经元存活并诱导神经退行性病变。

在生理条件下,外周免疫细胞如T淋巴细胞和B淋巴细胞在中枢神经系统中几乎不可检测。在感染或组织损伤后,血液单核细胞和组织驻留巨噬细胞迅速被激活并且分泌一系列的炎性细胞因子,如白细胞介素胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细大脑并刺激小胶质细胞引发神经炎性反应6以及趋化因子,这些细胞因子和趋化因子可以进入,诱导神经元变性和死亡。

.4 肠道微生物与微生物代谢产物了PD中肠道微生物生态失调和微生 越来越多的研究报道物代谢物的改变。研究表明,PD患者粪便中乳酸菌的数量较高,而普氏菌属、球状梭菌和脆弱杆菌的数量较少。在中国含有丰富的梭状芽胞属、水杆菌属、荷氏菌PD患者的粪便中属、单胞菌属、梭状芽胞杆菌、丁基环菌和厌氧菌属,而乳杆菌属和七胞菌属则减少,且埃希菌属、志贺菌属与疾病持续时间呈负相

关[31]

括乙酸。、短链脂肪酸是丙酸和丁酸,由肠复道合微碳生水物化的合重要物代的谢细产菌物发,酵主而要成包

。作为神经调节剂,短链脂肪酸已被证明能抑制神经细胞炎症并调节肠神经内分泌系统,从而影响许多生化途径。短链脂肪酸调节神经递质的合成及其受体的表达,如多巴胺或基丁酸受体。丁酸对迷走神经传入有直接作用,而丙酸诱导

γ氨的肠道糖异生被认为是神经退行性早期的主要因素[

32]

外,肠道微生物组分和肠道通透性的变化可能导致。此,这些受体识别在小胶质细胞和星形胶质细胞上Toll样受体的激活表达的脂多糖等保守微生物相关分子模式。胶质细T胞ol释l样受体的激活将进一步导致星形胶质细胞和小放促炎细胞因子。特别是,脂多糖可能会改变肠道的稳态、炎症和通透性,此外,还可以激活各种免疫细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞。一旦激活,这些细胞将产生大量的促炎细胞因子,如白细胞介素和肿瘤坏死因子α,然后通过扩散和细胞因2、白细胞介素1子β、转白运细蛋胞白介穿素过

6内膜,由线粒体内膜菱形蛋白酶前体蛋白使其失活。在线粒体去极化或活性氧积累后,线粒体导入被破坏,转移到线粒体内膜并停留在线粒体外膜中,在那里它积累并PINK1不能自磷酸化,从而导致其活化。激活的作为线粒体自噬的第二个执行者。PIPNIKN1K1将招募在泛素样结Pa构rki域n的外S,P6I5上磷酸化NK1使残基PaSr6ki5n上,导致的蛋Pa白rk本in的开放和活性构象。此

身磷酸化[34]

蛋白。Parkin将

各种线粒体外膜蛋白泛素化,如线粒体融合蛋白的积累触发了线粒体表面上损线粒体的吞噬p,6导2的募集。致其通过自p262。泛反素过化来触发自噬体中受噬途径降解。PINK1、Parkin通路也参与了核聚变和裂变之间的平

衡。线粒体融合蛋白酸化导致其降2是解,在PI去N极K化1和后,PPaIrNkiKn的底物。泛素

化和磷其活跃的形式积累在线粒体外膜上,线粒体融合蛋白1和Parkin以

退化,随后线粒体支离破碎[

]

除了PINK1和Parkin之外。2就会

35,与常染色体隐性早发性DJ-1基因的功能缺失突变

突变少见。应激发生时D,J-1蛋白被认PD相关,并且远比为是细胞氧化应P激IN的K传1或感器Par。ki当n关的DJ-1蛋白被氧化并随后易位至线粒体。P易感D性J-增1蛋白功能丧失与线粒体损伤和对复合物加有关。在基于患者的细胞模型中,Ⅰ抑制的D相低和基底自噬减少以D及J-1蛋白功能的丧失与溶酶体活性降功能失调的线粒体积累有关。这表明PINK1、Parkin介导线粒体自噬DJ-的1蛋白相关的致病途径与

趋同,是线粒体功能失调的主要细胞降解途径[

35]

1.5.2 常染色体显性遗传。 编码α突触核蛋白的SNCA基因的突变与常染色体显性遗传的增加已被证明能诱导线粒体断裂,P但也会由于呼吸速率下降D相关。α核蛋白水平的和ATP生成而导致能量平衡受损。此外,α核蛋白的增加与钙离子从内质网向线粒体的转移增加有关,这可能是氧化应激的原因之一。编码葡糖脑苷脂酶基因中的杂合突变是散发性PD的最常见危险因素。首先,葡糖脑苷脂酶的缺乏似乎会降低大自噬通量,这是由溶酶体功能受损所致。细胞器质量控制中的这种缺陷导致线粒体自噬的减少并导致功能障碍的线粒体的积累。自噬性损伤对神经细胞特别有害,细胞分裂后不能稀释受损的细胞器或未折叠蛋白质。葡糖脑苷脂酶功能受损使α核蛋白降解失衡并且可能使溶酶体过载并随后积累α核蛋白。来自葡糖脑苷脂酶突变携带者

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诱导性多能干细胞的神经元细胞内钙离子水平升高。错误折叠的突变葡糖脑苷脂酶向内质网累积导致未折叠蛋白反

35]

。L应功能障碍并可扰乱内质网相关的钙离子稳态[RRK2

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是PD常染色体显性遗传最常见的遗传原因。LRRK2基因编码一个由2该蛋白属527个氨基酸组成的多结构域蛋白,由5个功能结构域组成:富含亮氨酸重复序列、复杂蛋白质结构域、复杂蛋白质末端结构域、丝裂原活化蛋白激酶和WD40基因结构域。LRRK2的复杂蛋白质结构域已被鉴定为功能性三磷酸鸟苷酶,其根据通过复杂蛋白质末端结构域形成二聚体来调节LRRK2激酶活性。ROCO和激酶结构[],:inParkinson􀆳sdiseaseJ.JParkinsonsDis2013,3(4)461-:/491. DOI10.3233JPD-130230.

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。-LRRK2致病性突变

会影响小胶质细胞内化和降解α核蛋白的能力,加剧。α核蛋白诱导的小胶质细胞病理学改变和神经元炎症 存在的问题及展望目前,PD的发病机制得到了广泛研究并取得重大成果

。

现有的令人信服的证据表明,线粒体功能障碍、内质网应激、神经炎症、肠道微生物及微生物代谢物及神经元丢PD相关基因改变是神经退行性疾病中神经变性和失发作和进展的关键因素。然而,这些机制在PD中的确切作用尚未完全了解。我们需要进一步解释各个系统之间如何相互联系并积极研发拮抗各个系统的作用位点的药物来治愈来能够进一步了解PD遗传与散发病因并提高诊PD断,希准望确未性和治疗性临床实验设计,为更多的老年人谋福利。参考文献

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()收稿日期:2018-07-04

(本文编辑:顾菊芳)

本刊对论文中图表和数字的要求

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中华老年心脑血管病杂志编辑部