绪论
1.什么是外源性化学物质？
外源化学物是指机体从外界环境中摄入而非机体内源产生（抗体），并在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。（食品添加剂、食品中的间接添加物、食品污染物、食品中的天然毒素）2、食品毒理学的任务是什么？
1） 研究食品中化学物质的来源、分布、形态、进入人体的途径和代谢规律，阐明影响中毒发生发展的各种条件。2） 研究食品中化学品的安全限值，评估食品安全性，制定相关卫生标准
3）研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性
第一章毒理学的基本概念 第一节定义与术语 1.概念
毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。
毒性：指外来化学品在接触身体或进入身体易感部位后造成损害的相对能力，包括损害发育中的胎儿、改变遗传密码或致癌的能力。
选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其他种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用。靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织。 毒性作用：指化学品或其代谢产物进入人体达到一定剂量，并与靶（器官、组织、细胞和分子）相互作用而引起的不良化学反应。
毒效应谱：毒效应在性质与强度的变化构成了外源化学物的毒效应谱。
效应生物标志物：任何能检测化学物质引起的生理、生化、免疫、细胞和分子变化的生物指标。
接触生物标志物：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。
易感性生物标志物：一个人对外源性化学物质的生物易感性的指标，即反映身体对外源性物质暴露的固有反应能力的指标。
剂量：指给予机体或与机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。外剂量：环境中机体接触毒物的总量。
内剂量：通过各种方式吸收到身体血液循环中的外来化学物质及其代谢物。 靶剂量：到达体内特定效应部位并与其相互作用的外来化学物或其代谢产物的量。.2．请举例说明决定毒物大小的因素。
毒性的大小由剂量（或LD50）决定。如果人类每公斤体重摄入超过500~1000毫克的盐，他们可能会有毒性反应。症状包括呕吐、胃肠道溃疡、肌无力和肾损伤，导致缺水、代谢性酸中毒和影响神经系统。世界卫生组织建议成年人每人每天摄入5克盐。 第二节剂量―效应（反应）关系
1.反应与效果的差异（定量反应）：生物变化在强度和性质上存在差异。反应（定性反应）：强度没有差异，不能用具体值表示。2.将剂量反应曲线转换成直线的意义是什么 1)由曲线可得任意剂量时，可对应出反应/效应是什么2)由曲线可很容易得到ed50或ld50。
3） 比较两种ED50或LD50相同、大小为3的毒物，剂量反应曲线的类型是什么 直线型；抛物线型；s形曲线（对称、非对称）
4.为什么我们经常使用半有效剂量、半毒性剂量和半致死剂量作为评估外来化学品毒性的主要参数
因为ld50较少受到个体耐受性差异的影响，比ld50更为准确，无论是对称还是非对称s形曲线，在50%反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。因此，常用引起50%反应率的剂量来表示外源化学物的毒性大小。5.剂量-反应曲线的意义是什么？ 表示定量反应强度或定性反应百分比或比率的测量单位为纵坐标，剂量为横坐标，以绘制从散点图获得的曲线。
第三节和第四节表示毒性的常用指标和安全限值 1.概念
致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。绝对致死剂量：指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。半数致死剂量：指能引起一群个体50%死亡所需的剂量。
最低致死剂量：指一组有机体中仅导致个体死亡的最低剂量。最大耐受剂量：指不会导致人群死亡的最高剂量。
阈剂量：在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用的最低剂量。
急性阈剂量：单次暴露后引起有害反应的最小剂量或浓度。慢性阈值剂量：慢性暴露后引起身体反应的最小剂量。
最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离。急性毒作用带：指半数致死浓度与急性阈浓度之比值。慢性毒作用带：指急性阈浓度与慢性阈浓度之比值。
每日允许摄入量：指正常成年人每天从外部环境中摄入的特定外源性化学物质的总量。最高允许浓度：指车间内工人工作场所空气中某种外来化学品的浓度不能超过。参考剂量：环境介质中外源性化学品日均暴露剂量的估计值。
基准剂量：依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模型求得的受试物引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间下限值。
2.NOAEL和LOAEL是相对的，会发生变化。为什么？因为它随着技术的变化而变化。 3.同一种外源化学物的noael除了与观察指标有关外，还与哪些因素有关？实验动物种属、品系、接触途径、接触时间。4.noael和loael的作用是什么？ 功能是制定每日允许摄入量和最大允许浓度的基础 第二章外源化学物在体内的生物转运
1什么是生物运输？化学毒物在体内的吸收、分布和排泄2生物运输包括什么？吸收、分布和排泄
第一节生物膜与外源化学物通过生物膜的方式
与外来化学品运输密切相关的生物膜的结构特征是什么？
①脂质成分流动性:转运速度脂溶性:脂溶性物质如ddt②镶嵌蛋白质成分（极性分子、离子和与蛋白结合的物质如葡萄糖） 载波专用频道
③生物膜的多孔性:0.4~7nm由镶嵌蛋白上的亲水性氨基酸构成：水溶性小分子如乙醇2外源化学物透过生物膜的方式有哪些？
① 主动运输：8种（第38页），如肝脏和肾脏的主动转运系统1）多药耐药（MDT）蛋白或P-糖蛋白家族2）多药耐药蛋白（MRP）家族3）有机阴离子转运多肽（OATP）家族4）有机阴离子转运蛋白（OAT）家族5）有机阳离子转运蛋白（OCT）家族6）核苷转运蛋白（NL）家族
7)二价金属离子转运体（dmt）8)肽类转运体（pept） ② 被动运输：简单扩散；促进传播；膜孔过滤 ③膜动转运：吞噬作用:如烟、尘、液态蛋白；胞吐
影响外源性化学物质通过简单扩散穿透生物膜的主要因素是什么？a、 膜两侧化学品的浓度梯度B.化学品在脂质中的溶解度
脂/水分配系数(p36):越高→扩散速率越快如乙醇例外：如磷脂（水溶性过低）c.化学物的解离度和体液的ph值（弱有机酸和弱有机碱）4什么是脂/水分配系数，血/气分配系数
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相中的分布达到平衡时，其在脂相和水相中的溶解度之比。血液/空气分配系数：当呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液中的浓度与肺泡空气中的浓度之比为5。促进扩散是如何进行的？
膜上蛋白质载体特异与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。eg.葡萄糖、氨基酸、核苷酸肠道→血液血浆→红细胞 血→ 中枢神经系统 第二节吸收
7什么是吸收？吸收的方式是什么？
吸收是指外源化学物从接触部位，通常是集体的外表面或内表面（如皮肤、消化道黏膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。
途径：通过呼吸道、皮肤和胃肠道吸收。血液/气体分配系数如何影响8种气体毒物的吸收？
血/气分配系数越大，气体易被吸收入血液；系数越小，气体不易被吸收入血液 9气溶胶在呼吸系统中的滞留位置与气溶胶颗粒大小之间的关系是什么？被困在不同部位的气溶胶粒子的命运是什么？粒度和直径：5~30μM→ 直径2~5μM→ 直径＜1μM鼻咽区和肺的气管支气管区和肺泡区如何通过皮肤吸收10种毒物？吸收的方式是什么？ 由外源化学物扩散通过角质层，然后毒物扩散通过表皮较深层及真皮，再通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。
途径：a表皮：慢表皮（角质层、颗粒层、棘层、生发层）→ 真皮（乳头层毛细血管）→ 血液B附属物（汗腺、皮脂腺、毛囊）：快速11为什么皮肤对毒物的吸收速度慢？ 毒物经皮肤吸收必须通过表皮或附属物（汗腺、皮脂腺和毛囊），化学物质经皮肤吸收必须通过多层细胞才能进入真皮小血管和毛细淋巴管
胃肠道吸收的主要部位是什么？吸收的方式是什么？受哪些因素影响？主要部分：小肠
吸收方式：被动扩散、膜孔过滤、载体中介、吞噬或胞饮
影响因素：① 脂肪溶解度和化学品溶解度② 胃肠道pH值③ 胃肠道蠕动和内容物13为什么硝酸盐含量高的井水更有可能引起婴儿高铁血红蛋白？由于新生儿胃肠道的pH值较高，且存在一些细菌（大肠杆菌），可将硝酸盐还原为亚硝酸盐并与血红蛋白结合，从而使血液中的变性血红蛋白增加，携氧能力降低。 第三节分布 14.什么是分配？
外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程15化学物在血中以结合态存在时有哪些形式？血浆蛋白，血红蛋白，有机磷，金属蛋白，有机酸16化学物在机体中的分布规律如何？第一阶段:血液
第二阶段：血液减少和组织重新分布（化学物质和组织之间的亲和力）。第三阶段：排泄器官；贮藏器官；靶器官；转化器官17体内的生物屏障是什么？血脑屏障和胎盘屏障
18什么是贮存库？毒物在贮存库蓄积的双重性是什么？机体中有哪些贮存库？ 贮存器：进入血液的外来化学物质在某些器官和组织中高浓度积聚。如果外来化学物质对这些器官和组织没有明显的毒性作用，则称为蓄水池
双重性：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量；另一方面可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害 储存库有四种类型：与血浆蛋白结合；肝肾；脂肪组织；骨组织 第四节排泄
19什么是排泄？排泄的主要方式是什么
是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程方式：经肾脏；经肝与胆；经肺和其他途径20经肾脏排泄的方式有哪些？苯巴比妥中毒,为什么可以通过服用碳酸氢钠来解毒?方式：肾小球滤过――被动转运（膜孔滤过、简单扩散）
肾小管再吸收-被动转运（简单扩散）肾小管分泌-主动转运
由于：苯巴比妥是有机酸，而尿呈酸性，服用碳酸氢钠使尿呈碱性，促进排泄。原理是改变毒物在肾小管内液和血浆的ph分配，可以增加或降低消除速率21肝脏排泄毒物时主要采用哪些转运方式？ ① 主动运输② 肝肠循环
22什么是肠肝循环，对外源化学物的排泄有什么影响？
肠肝循环：一些可随粪便排出，一些可被肠道重新吸收并返回肝脏，这是由于肠道液体或细菌的酶催化作用导致脂肪溶解度增加
影响：排泄速度降低；生物半减期提高；毒作用持续时间延长
23通过肺部排泄时，排泄率与毒物的血液/气体分配系数之间的关系是什么？血气分配系数低的物质排泄快；系数高的物质排泄缓慢。 第三章化学毒物的生物转化 第一节概述 1什么是生物转化？
生物转化是指外源化学物质在体内通过多种酶转化为某些代谢物的过程。2.生物转化意味着什么？
生物解毒或灭活、生物活化（对硫磷,苯并芘）3化学物生物转化的主要器官是什么？ 肝、肺、肾、胃肠道、神经、皮肤、胎盘等 第二节生物转化的过程
1生物转化过程中涉及哪两种反应？为什么大多数外国化学品都能通过这两种反应实现生物解毒？第一阶段反应：降解反应（氧化、还原、水解）：基团分解或加成（-Oh、-SH、-NH2、-COOH）→ 极性↑ 第二阶段反应：结合反应：第一阶段反应产物+强极性化学品（葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽）→ 水溶性↑ → 排泄物2生物转化的主要场所是什么？
微粒体（肝脏细胞中）为主,线粒体,胞液
请举例说明生物转化过程中常见的氧化反应、还原反应、水解反应和结合反应（1）氧化反应
1)羟化反应：利多卡因(局部麻醉药)、八甲磷→羟甲基八甲磷(毒性↑)2)环氧化反应：(p53图3-3):亲电子的活性中间代谢产物
3） 脱烷基反应：甲基对硫磷→ O-脱烷基化下的甲基对硫磷（解毒）4）氧化脱硫反应或硫氧化反应：对硫磷→ 对氧磷（毒性）↑)
5)醇脱氢酶,醛脱氢酶,：红晕综合症、甲醇中毒治疗
6） 过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶（2）还原反应（组织中较少，肠道中较多） 1)硝基还原
2） 偶氮还原：白龙多喜（磺胺类）对氨基苯磺酰胺（毒性）↑) 3） 四氯化碳还原脱卤→ CCL3（三氯甲基自由基，肝毒性）（3）水解反应 1)酯类和酰胺类水解：阿司匹林→水杨酸 2） 环氧化物水解（图3-3）
（4）结合反应谷胱甘肽结合；氨基酸结合；葡萄糖醛酸结合；硫酸结合 第三节生物转化酶
1细胞色素p-450酶系主要有哪三个部分组成？每部分具体包括那些酶?血红素蛋白类：细胞色素p450、细胞色素b5
黄素蛋白：NADPH细胞色素P-450，细胞色素b5还原酶磷脂：磷脂
2细胞色素p-450酶系还被称作什么？各种基因型的细胞色素p-450是如何命名的？被称作：微粒体酶（内质网酶）、混合功能氧化酶、单加氧酶
P-450的命名是使用斜体字根CYP代表除小鼠外所有物种的细胞色素P-450的基因和cDNA（CYP代表小鼠），根后的阿拉伯数字代表基因组，大写英文字母代表基因亚组，字母后的阿拉伯数字代表基因亚组中的一个基因。物种P-450的mRNA和酶以大写字母表示。3细胞色素P-450酶系统如何催化氧化反应？
底物(rh)+o2+nadph+h2→产物(roh)+h2o+nadp+7个步骤 第四节生物活化
1经过生物转化，有哪些活性代谢产物生成？亲电子反应物、自由基、活性氧2举例说明活性代谢产物是如何生成的？对机体会产生哪些伤害？亲电反应物+组织中的氧气→活性氧或自由基
例如：甲萘醌声称，当两个电子被还原为氢醌，一个电子被还原为半醌时，活性氧自由基会受损：攻击生物膜（脂质氧化）或导致DNA单链断裂
3为什么二甲基亚硝胺不能通过与谷胱苷肽结合的方式解毒因为它不是谷胱甘肽-s-转移酶的底物，因此无法解毒
第五节影响生物转化的主要因素 1.举例说明影响生物转化的6个因素
a、 代谢饱和度：各种代谢途径的酶活性和生物转化能力都有一定的限制。随着化学物质吸收剂量或浓度的增加，某些途径的生物转化能力将达到饱和，化学物质的代谢途径也会发生改变。
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