皮下埋植缓释剂临床应用的研究进展

医学理论与甄赶２０１７年第３０卷第７期　Ｖｏ！．３０，Ｎｏ．７，Ａｐｒ　２ｏ１７　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｔｈｅｏｒ＆ｅｒｃ２１ｃ口　９７５　皮下埋植缓释剂临床应用的研究进展　白　杨　万新红　罗玉梅。　宿　宁　李春萍　ｌ广东医科大学教学医院深圳龙岗区人民医院，广东省深圳市５１８１７２　２深圳市龙岗区妇幼保健院；　３深圳市龙岗区人民医院　摘要皮下埋植缓释剂是将药物原粉装在高分子化合物制成棒状胶囊内，可使药物避免了经肝脏代谢产生的首过效　应过程，直接通过皮下组织的吸收进入血液循环系统，提高了药物的生物利用度。最早广泛成功应用于临床的皮下　埋植缓释剂是避孕药，近期研究表明，皮下埋植缓释剂的方法还被用于降压药、某些化疗剂、抗生素药物、麻醉剂、多　肽和蛋白质制剂（如胰岛素、生长因子）等药物治疗相关疾病。　关键词　皮下埋植缓释剂　首过效应　高分子化合物　避孕药　降压药　中图分类号：Ｒ９７９．２１　文献标识码：Ａ　ｄｏｉ：１０．１％８］／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—７５８５．２０１７．０７．０１６　２０世纪７０年代采用具有缓释作用的硅橡胶与　与管壁厚度成反比，因此调节高分子化合物载体的　表面积和管壁厚度可获得较为理想的释放率＿３］。药　低剂量的具有避孕作用的孕激素组合埋植皮下研究　长效甾体避孕药以来，以高分子化合物为载体的皮　下埋植缓释避孕剂在临床上得到了广泛应用，其机　理就是药物以恒定、缓慢、稳定的速度和浓度释放，　直接通过皮下组织吸收进入血液循环，避免了传统　经胃肠吸收的口服药物需经肝脏代谢产生的首过效　应过程，通过对药物医疗剂量的有效控制，降低药物　物通过局部的毛细血管避开肝脏代谢的首过效应进　入血液循环直接抵达相应靶器官。研究表明第一个　皮下埋植释放系统Ｎｏｒｐｌａｎｔ在体内是以较低的剂　量恒定的释放，从而使体内的血药浓度保持一个相　对恒定的水平，药物在体内零级模式释放长达５　年［４］。郑树衡等［　］在对工型Ｉ　ＮＧ皮下埋植剂血药　浓度变化表明在埋植后最初２周内，血ＬＮＧ浓度　初期在体内产生的药物浓度高峰而带来的相应毒副　作用，并且减少了服药次数，同时也减少了抗药性，　较高，约０．５ｎｇ／ｍｌ，Ｃａｐｒｏｎｏｒ进行为期１年的Ⅱ期　临床研究Ｉ６］显示，４０ｒａｍ囊中左炔诺孕酮，血药浓度　可维持有效避孕作用，平均释放率为（３３．３±１０．３４）　ｐｇ／ｄ，有效避孕时间可达１年，植入后的ＬＮＧ血药　实现了药物的靶向输送，最终提高了药物的稳定性　和有效利用率＿】］。　１皮下埋植缓释剂生物学特征　皮下埋植缓释剂主要运用的是一套长效缓释给　药系统，研究初期临床广泛使用的作为缓释药物的　浓度从０．６５ｎｇ／ｍｌ降到０．２ｎｇ／ｍｌ后将保持该浓度　直至１２个月；１年抑制排卵率约８Ｏ　。１年后该埋　高分子化合物载体是缓释硅胶管。山聚二甲基乙烯　基硅氧烷（ＰＤＭＳ）则是第一个被研制出来作为缓释　避孕药的缓释硅胶管载体，对亲脂性药物来说，其最　植剂能保持结构完整性。杨丹等ｌ７　在家兔体内进行　丙酸睾酮埋植剂药动学研究表明丙酸睾酮埋植剂在　家兔体内会以一定的速率释放丙酸睾酮，且血药浓　度在４ｈ达到高峰后在家兔体内下降缓慢，且可保持　相对平稳地释放符合肌注一房室模型；相关文献对　于埋植剂取出后药物在体内的半衰期较短，约１０～　２０ｍｉｎ，该研究在埋植剂取出之后血药浓度下降也　较快，半衰期平均为０．２４ｈ，与文献报道基本一致。　大的特性就是相当于储存库作用，让亲脂性的甾体　避孕药物从硅胶管壁缓慢扩散而发挥作用。药物在　载体中是以零级释放速率持续、相对恒定且缓慢的　释放，单位时间的药物释放量与药物总量无关，仅与　硅胶管载体的表面积和长度相关，并且与前者成正　比，与后者成反比。根据高分子载体的性能，皮下埋　植缓释剂所采用的材料可分为非生物降解材料和生　物可降解材料两大类，前者因为良好的生物相容性　苏明等　］报道Ｎｏｒｐｌａｎｔ埋植患者２４ｈ平均血药浓　度是第５年用药的平均血药浓度的８倍，达到　５．５２ｎｍｏｌ／Ｉ　，远高于避孕的有效浓度；另１～５年的　平均药物释放速率为４２．６￣ｇ／ｄ。张晓伟等［９］关于　皮下埋植避孕药在体外释放的一项研究表明：避孕　药能在特定的硅橡胶管里２年内恒定地以零级释　以及材料本身的非降解特性，在体内使用安全可靠，　且药具形态保持不变，根据需要可随时取出；后者因　为材料的可降解特性，随着以多种形式包裹在材料　中的药物不断释放，载体同时也在体内环境中被缓　慢的降解和吸收，当药物释放完毕后，载体最终也将　放，释放量２５￣ｇ／ｄ，且皮下埋植管经除爆破后能防　止药物在短期内突然释放。　３临床应用　２０世纪６０年代，国外相继出现了不少有关硅　会解体并被机体吸收，因而不需要手术取出［２］。　２药代动力学和药效学　在皮下埋植缓释系统中，药物沿高分子４１＝合物　橡胶作为人体植入剂载体应用的报道，国内也对硅　橡胶作为植人剂载体进行了相关的研发和应用，２０　世纪７０年代，大量相关的基础研究及产品研发得以　载体管壁扩散以零级释放速率持续并相对恒定地释　放而发挥作用，药物释放量与硅胶管表面积成正比，　９７６　！　！　竺　垒　璺　．　：　：！　２（］１７　２０１７年第３０卷第７期　医学理论与蕻罡董　开展，生物医学工程的学者们开始应用硅胶管作为　药物缓释材料，把药物制成可埋植在皮下的缓释制　后药物缓慢释放，使药物在体内维持在相对恒定的　最低有效水平，既可维持长效，避免了用药初期过高　血药峰值引起的不良反应，降低了药物的毒副作用，　减少抗药性，又可避免通过肝脏代谢的首过效应，并　剂，使得药物控制释放成为了可能ｌ　】】。最早广泛成　功应用于临床的皮下埋殖缓释剂是避孕药，目前用　于计划生育的比较成熟的皮下埋植释放系统是释放　左旋一ｌ８甲基炔诺酮的皮下埋植剂Ｎｏｒｐｌａｎｔ，该埋　提高药物的稳定性和有效利用率。皮下埋植缓释系　统常见并发症包括患者心理焦虑、局部不适、皮下…　植剂是由美国人口理事会发明的第一个皮下埋植释　放系统，该制剂是将６根长３４ｒａｍ、直径２．４ｒａｍ的　细棒经手术埋植于患者上臂内侧｜４］。到上个世纪　血、伤口感染、排异、过敏等。研究表明埋植直接引　起的并发症发生率仅约为０．０４　。局部红肿等初　期感染现象可按外科常规处理；感染不能控制引起　９Ｏ年代初期，由单纯孕激素左旋一１８甲基炔诺酮、硅　脓肿需取出埋植剂后按外科常规处理。埋植不规范　则导致局部麻木、疼痛不适；手术不当可引起埋植过　橡胶管及硅胶医用粘合剂组成的国产皮下埋植剂研　制成功，包括国产Ｉ型皮下埋植剂和国产Ⅱ型皮下　深致取出困难或游走至别处而不能一次在一个切口　埋植剂。左旋１８甲基炔诺酮（ＬＮＧ）Ｅｌｉ］皮下埋植避　孕剂Ｎｏｒｐｌａｎｔ是一种高效、安全、可逆且接受性高　的长效避孕方法，由于其放置有效期满５年后必须　取出，且难以保障所有使用者均能按期取出，既增加　了使用者的痛苦和花费，又增加避孕失败的危险。　由此而引起对生物可降解材料载体的研究，即兼有　释放药物及本身可降解的特性，药物释放完，载体也　被吸收，无需手术取出。聚己内酯（Ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃ—　ｔｏｎｅ，ＰＣＩ　）ｌ】纠作为可生物降解的高分子材料，是释　放孕激素的最佳埋植剂载体，由美国三角研究院研　制出的释放Ｉ　ＮＧ的、以聚己内酯材料制作的胶囊　载体的皮下埋植避孕剂Ｃａｐｒｏｎｏｒ（单根长４．０ｃｍ），　有效避孕时间可达１年，其避孕效率、安全性以及可　接受性与Ｎｏｒｐｌａｎｔ相似，胶囊结构可持续ｌ８～２４　个月保持完整，最后变形、碎裂及逐步降解，无需手　术取出且减轻了患者的痛苦。刘春海等ｌＩ　对可生　物降解ＣａｐｒｏＦ临床研究表明Ｃａｐｒｏｆ避孕作用方式　与Ｎｏｒｐｌａｎｔ类似，但是其结合了药物避孕的高效性　以及宫内节育器避孕的长效性，从而提高了可接受　性和安全性。国内杨丹口］将皮下埋植技术应用于丙　酸睾酮在家兔体内血药浓度变化。国外Ｗｉｎｔｅｒ　等ｌ】胡分别对去势的实验犬皮下埋植能缓释雄性激　素的硅胶囊，可使去势犬的血清睾酮维持在去势前　的水平；国内吕鹏威等＿】　］应用自行制作的皮下埋植　缓释高血压药物用于高血压患者进行前瞻性研究，　该研究将装有降压药的皮下埋植管经钴６ｏ射线灭　菌埋植于患者上臂内侧皮下，初步发现埋植一次可　有效控制血压达３年之久，皮下埋植组与口服组相　比，平均动脉压差异无统计学意义，对于Ⅲ级高血压　患者，两组患者靶器官损害差异也无统计学意义，但　对于Ｉ、Ⅱ级高血压患者并发症，在脑出血、脑梗死　及心肌梗死等靶器官损害方面，前者显著低于后者，　表明皮下埋植缓释降压药对高血压患者能有效的降　压，并且其降压效果及远期获益优于传统口服降压　药。此外，皮下埋殖缓释剂的方法还被用于某些化　疔剂ｌ１　］、抗生素药物＿ｌ。］、麻醉剂Ｅ　、多肽和蛋白质　制剂（如胰岛素、生长因－Ｔ－）Ｅｅｏ］等药物治疗相关　疾病。　４长期安全性及相关并发症　皮下埋植剂是应用药物缓释系统，即一次给药　将埋植剂取出；埋植剂脱出者往往是由于埋植剂放　置不到位。在避孕方面主要并发症是子宫异常ｍ　血，米非司酮可使子宫出血得到纠正，其机制是作为　孕激素的拮抗剂，可对抗部分孕激素对子宫内膜增　殖的抑制，进而保持子宫内膜受抑制程度与血管保　持一致『２　。引。ＣｐｒｏＦ￣　］以相对恒定低剂量的释放孕　激素，由于孕激素影响性腺轴激素水平和抑制子宫　内膜发育，从而导致－Ｔ－宫内膜发生不规则剥脱和修　复，临床表现为月经紊乱，这是其主要副反应，以放　置后的前３个月多见，但随着时间延长将会改善或　者恢复正常，放置ＣａｐｒｏＦ后出血、滴血天数增加，　但月经失血量呈减少趋势，Ｈｂ水平无变化，而更能　敏感地反映体内铁储备情况的血清铁蛋白浓度轻度　增加，说明其对总的月经出血量是呈减少的趋势，另　外还可增加体内铁贮备，受试者血压无变化，但体重　有轻度增加，考虑可能与孕激素的弱雄激素活性有　关。长期的皮下埋植避孕剂对骨代谢会有一定的影　响，表现为骨骼的脱矿质致骨密度降低，研究表明，　国产型与Ｎｏｒｐｌａｎｔ在该方面影响相似Ｅ　ｄ＿。　５展望　皮下埋植缓释剂由于定向给药、低剂量、相对恒　定的释放速度以及平稳血药浓度等特点，对于小剂　量并需要长期给药的慢性病和终身性疾病是一种较　好的治疗途径，随着新材料技术的不断发展，皮下埋　植缓释剂将在化疗、麻醉剂、抗生素、多肽和蛋白质　制剂等各个领域起到越来越重要的作用，近年来，对　于皮下埋植剂载体的研究集中在医用高分子非生物　可降解的聚合物，对于生物可降解载体相对前者可　在体内缓慢降解或者被吸收、无需手术取出的优点　将是以后的发展方向。同时也需注意皮下埋植剂长　期使用所带来的临床问题以及吸收代谢产生的副作　用和并发症，具体的产生机制需要后续的研究进一　步完善。总之，研发和合成新型的生物相容性高额　载体材料，研究高效、安全、副反应低的皮下埋植缓　释剂需要生物科学以及材料科学领域工作者的共同　努力。　参　考　文　献　［１］Ｇｕ　ｓＪ，Ｄｕ　ＭＫ．Ａ　５－ｙｅａｒ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎ（）ＲＰＩ　ＡＮＴ　ｃｏｎｔｒａｃｅｐ　ｔｉｖｅｉｍｐｌａｎｔｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｎａ（Ｊ］．Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，１９９４，８３（５）：６７３．　医学理论与实践２０１７年第３０卷第７期　：　！　：！！Ａｐ！　！　ｉ９９５，２６：３２５．　皇　！　！殳　垒　口　９７７　［２］张鹭华．皮下埋植避孕缓释载体药物的生物学特性及其并　发症［Ｊ］．中国组织工程研究与ｌ临床康复，２００９，１３（１２）：　２３５７—２３５９．　［１５３　吕鹏威，吕汇川．长效降血压埋植棒的前瞻性临床研究ＣＪ３．中　国现代医生，２００８，４６（３２），３７０—３７２．　［３］郑树衡．皮下埋植剂研究及ｌ晒床应用［Ｊ］．生殖与避孕，１９９５，１５　（１）：３－７．　［１６］　周志彬，黄开勋，徐辉碧．生物可降解高分子材料一聚酸酐　［Ｊ３．北京生物医学工程，２００１，２０（１）：７６—７９．　　ＱＸ，Ｚｈｕ　ＫＩ，Ｃｈｅｎ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＳｙｎｔｈｅｓｉＫ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎ　［１７］　Ｃａｉｖｉｔｒｏ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　５－ａｍｉｎｏ￣ｌｉｃｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　５－ａｃｅｔｙｌ　ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ　［４］吴嵩龄，杨大．Ｎｏｒｐｌａｎｔ皮下埋植避孕法对肝功能及糖、脂、蛋　白质的影响［Ｊ］．生殖与避孕，１９９２，１２（３）：７４—７５．　［５］郑树衡，吴学浙，樊宝钏．使用国产长效避孕皮下埋植剂妇女第　一ａｃｉｄ　ｏｆ　ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ－Ｐ（ＣＢＦＡＳ）［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ—　ｍａｃｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００３，５５：２０３—２０８．　ｅｐｈｅｎｓ　Ｄ。Ｌｉ　Ｉ　，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　ｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｒｅ—　［１８］　Ｓｔ年血清中左旋１８甲基炔诺酮、雌二醇及孕酮水平［Ｊ］．生殖　与避孕，１９９３，１３（３）：１７２—１７８．　ｒ６］Ｄａｒｎｅｙ　ＰＤ，Ｋｌａｉｓｌｅ　ＣＭ，Ｍｏｎｒｏｅ　ＳＥ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　１一　ｙｅａｒ　ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ　ｉｍｐｌａｎｔ：ｓｉｄｅ　ｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ　ｆｒｏｍ　ａ　ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ　ｍａｔｒｉｘｆＪ３．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６３（３）：３０５—３１７．　ｅｆｆｅｃｔｓ，ｒｅｌｅａｓｅ　ｒａｔｅｓ，ａｎｄ　ｂｉ０ｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｆｅｒｔｉｌ　Ｓｔｅｒｉｌ，　１９９２，５８（１）：１３７—１４３．　［１９］　Ｍａｓｔｅｒｓ　ＤＢ，Ｂｅｒｄｅ　ＣＢ，Ｄｕｔｔａ　Ｓ　Ｓ　ｕｓｔａｉｎｅｄ　ｌｏｃａｌ—ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ　ｒｅ—　ｌｅａｓｅ　ｆｒｏｍ　ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｍａｔｒｉｃｅｓ－ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｍｅｔｈｏｄ　［７］杨丹，刑青峰，王玲，等．丙酸睾酮埋植剂在家兔体内的药动学　研究（Ｊ］．中国药学杂志：２００３，３８（８）：２３５７—２３５９．　［８］苏明，邵庆翔，张宝娥，等．长期使用Ｎｏｒｐｌａｎｔ妇女的Ｉ　ＮＧ血　ｆｏｒ　ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｒｅｇｉｏｎａｌ　ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ￣Ｊ３．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ　Ｒｅｓ，１９９３，　１０（１０）：１５２７—１５３２．　［２Ｏ］　Ｃａｒｉｎｏ　ＧＰ，Ｊａｃｏｂ　ＪＳ，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ　Ｅ．Ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ　ｂａｓｅｄ　ｏｒａｌ　ｉｎ　ｓｕｌｉｎ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ３．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６５（１—　２）：２６卜２６９．　药水平［Ｊ］．中国计划生育学杂志，１９９５，１８（４）：２１８—２２０．　［９］张晓伟，杨丹，李淼．孕二烯酮硅橡胶皮下埋植剂的长期体外释　放研究［Ｊ］．中国现代医药杂志，２０１２，１４（９）：６０—６２．　［１Ｏ］《中国组织工程研究与临床康复》杂志社学术部．硅橡胶和聚　氨酯医用材料在临床医学应用中的发展［Ｊ］．中国组织工程研　究与临床康复，２０１１，１５（８）：１５１９－１５２０．　ｒ１１］Ｄａｒｎｅｙ　ＰＤ，Ｋｌａｉｓｌｅ　ＣＭ，Ｔａｎｎｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ—ｒｅｌｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒａｃｅｃｅｐｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｐｒｏｂｌ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｆｅｒｔｉｌ，１９９０，　１３（３）：８７—１２５．　［２１］　梁宏，谭大桂，李萍．米非司酮治疗皮下埋植避孕所致子宫异　常出血的临床观察［Ｊ］．中国计划生育学杂志，２００５，１３（３）：　ｌ８Ｏ—ｌ８１．　［２２］　李树国，佟桂英，张国立．小剂量米非司酮治疗皮下埋植避孕　后子宫异常出血的疗效观察（Ｊ３．中国计划生育学杂志，２００７，　１５（１２）：７５１—７５２．　［２３］　朱惠斌，程利南，任芳明，等．米非司酮治疗皮下埋植剂阴道出　血的疗效研究［Ｊ］．中国计划生育学杂志，２００１，９（３）：１７６—　１７８．　ｒ１２］　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　ｏｆ　Ｍｅｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＩＣＭＲ）．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ—ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ　ｗｉｔｈ　ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｓｕｂｄｅｒｍａｌ　ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ　ｉｍｐｌａｎｔ　Ｃａ—　ｐｒｏｎｏｒ（４．０ｃｍ　ｓｉｎｇｌｅ　ｉｍｐｌａｎｔ）［Ｊ］．Ｃｏｎｔｒｃｅｐｔｉｏｎ，１９９１，４４　（４）：４０９—４１７．　［２４］　肖迪，李雅珍，张春红，等．缓释左旋一１８甲基炔诺酮皮埋避孕　剂对骨密度和骨代谢的影响［Ｊ］．实用妇产科杂志，２０００，】６　（３）：１５６—１５８．　［１３］刘春海，钱丽娟．可生物降解皮下埋植剂ＣａｐｒｏＦ的临床初步　研究（Ｊ３．中华计划生育杂志，２０００，５９（３）：１０８—１１１．　ｒ１４］Ｗｉｎｔｅｒ　ＭＩ　，Ｂｏｓｌａｎｄ　ＭＣ，Ｗａｄｅ　ＤＲ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｅｎｉｇｎ　ｐｒｏｓｔａｔｉｃ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ　ｉｎ　ｉｎｔａｃｔ　ｄｏｇｓ　ｂｙ　ｎｅａｒ—ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｌｅｖ—　（本文通讯作者：万新红）　收稿日期２０１７－０１—０５　（编辑雅文）　ｅｌｓ　ｏｆ　５ａ－ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ　ａｎｄ　１７－－７－ｅｓｔｒａｄｉｏｌ￣Ｊ３．Ｐｒｏｓｔａｔｅ，　（上接第９６９页）　［３］何山，蔡萍．ＢｉＰＡＰ无创呼吸机辅助通气治疗ＣＯＰＤ急性加重　期合并呼吸衰竭患者的护理观察（Ｊ３．护士进修杂志，２０１４，２９　（２１）：１９７９—１９８１．　２ｌ（３）：３５８—３６０．　［１Ｏ３　吴春风，崔佰君．拒绝气管插管的慢性阻塞性肺疾病急性加重　并严重呼吸性酸中毒及意识障碍患者行无创正压通气治疗的　疗效分析ＥＪ３．中国老年学杂志，２０１５，３５（２３）：６８１０—６８１１．　［１１］　雷志坚，冯广弘，刘航，等．无创呼吸机治疗慢性阻塞性肺疾病　合并呼吸衰竭的有效性观察（Ｊ３．中国社区医师，２０１６，３２　（１１）：３２—３３．　［４］周露茜，黎晓莹，李允，等．呼吸肌肉锻炼加序贯无创正压通气　在稳定期重度慢阻肺患者中的应用：ｌｌ缶床随机对照试验［Ｊ］．南　方医科大学学报，２０１６，３６（８）：１０６９—１０７４．　［５］潘淼，刘白絮．纳洛酮联合无创正压通气治疗中老年慢性阻塞　性肺疾病伴呼吸衰竭的疗效（Ｊ３．中国老年学杂志，２０１４，３４　（２０）：５７２８—５７２９．　［１２］　徐媛．双水平无创正压通气联合呼吸兴奋剂在Ｃ（。）ＰＤ合并肺　性脑病治疗中的应用（Ｊ３．山东医药，２０１５，５５（２６）：７７—７９．　［１３］　龚年金．鼻面罩无创正压通气联合呼吸兴奋剂治疗慢性阻塞　性肺疾病合并呼吸衰竭及肺性脑病的临床疗效观察［Ｊ］．实用　心脑肺血管病杂志，２０１５，２３（４）：２３—２５．　［６］金玉女．无创呼吸机治疗慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭　的临床疗效（Ｊ３．中国老年学杂志，２０１４，３４（２１）：６０２０—６０２２．　［７］尚东，党晓敏，杨岚，等．无创正压通气对ＡＥＣＯＰＤ患者呼吸肌　疲劳的治疗作用［Ｊ］．西安交通大学学报：医学版，２０１４，３５（６）：　８２４—８２７，８４７．　［１４］　邓丽娜，翁朝航．双水平无创正压通气治疗ＡＥＣＯＰＤ合并呼　吸衰竭的疗效分析（Ｊ３．河北医学，２０１６，２２（５）：７５０—７５３．　［１５］　李梦秋．无创正压通气联合抗胆碱能药物治疗ＡＥＣＯＰＤ合并　Ⅱ型呼吸衰竭的疗效观察［Ｊ］．山东医药，２０１５，５５（１）：６０—６１．　收稿日期２０１６－１０—２５　［８］许志飞，申昆玲．无创正压通气治疗儿童上呼吸道梗阻性疾病　研究进展（Ｊ３．中华实用儿科临床杂志，２０１４，２９（１６）：１２５８一　ｌ２６０．　（编辑落落）　［９］李波，陈明贤．双水平无创正压通气治疗慢性阻塞性肺疾病急　性加重期并发呼吸衰竭的疗效观察（Ｊ３．中国基层医药，２０１４，