专 栏 羹 血小板Ｇ Ｐ ＩＩ ｂ／Ｉ Ｉ Ｉ ａ受体拮抗剂的 ．蓑 临床研究进展 ■ｊ轴州 辅＿一 碡 鹤嘲瑚 ｂ黼 关键词：血小板聚集拮抗齐鼍缺血性心脏病再血管化整合素纤维蛋白原 回 发症的发生机制中起着十分重要的作用 长期以来，阿司匹林抗血小板疗法始终 萎菩 共价结合构成的 ＩＩ ｂｐ３异二聚体 复合物。目前已发现的血小板膜受 盛本ＩｌＩ文亡林作 Ｉ 者盛ｌ 林出先匠 生睦． 估量的重要作用。阿司匹林抑制血小板 由一分子 １Ｉ ｂ（１４００Ｏ０）和一分子 都含有ＲＧＤ序列，纤维蛋白原 链的ｃ 端含有ＫＱＡＧＤＶ序列。血小板膜ＧＰ Ｉ１ 聚集的作用机制是不可逆地抑制血小板 环氧化酶．减少血栓素（ＴｘＡ ）合成。对 于其它激动剂如凝血酶、５一羟色胺 ＴＸＡ！、ＡＤＰ和剪切力等诱发的血小板聚 集．阿司匹林无效。研究表明，血小板 膜糖蛋白（ＧＰ）受体与血小板活力密切相 关，其中血小板膜Ⅱｂ，Ⅲａ受体ｍⅡｂ Ｂ３ ＣＤ４Ｉ／ＣＤ６１）是能介导血小板聚集 的唯一受体，血小板膜Ⅱｂ，Ⅲａ受体与 纤维蛋白原结合是各种血小板激动剂诱 导血小板聚集的最后共同途径。因此， 作为新一代血小板拮抗剂．ＧＰⅡｂ／Ⅲａ 受体拮抗剂在缺血性心脏病中的临床应 用已成为当前心血管领域的重要进展之 一６３（１０５０００）组成。ⅡＩ１ ｂ又由一条重链 （ＧＰ Ｉ１ ｂａ，８７１个氨基酸残基，１２５０００） ｂ，ｍ ａ受体通过特异性识别ＲＧＤ或 ＫＱＡＧＤＶ序列与纤维蛋白原结合。然 后，纤维蛋白原分子在相邻的血小板之 间形成桥联，将血小板结合在一起形成 ＩＥ血血栓。 和一条轻链（ＧＰ Ｉ１ ｂｂ，１３７个氨基酸残 基，２５０００）经二硫键相连而成。预测的 跨膜区和２６个氯基酸残基的胞浆区位于 轻链。 Ⅱｂ有包括膜外４个二价阳离子 的结合基元和一个胞浆基元，两者对调 节配基结合有重要作用。 ３由７６２个氯 基酸残基组成，其中膜外区６９２个，跨膜 区２５个，胞浆区４５个。ｄⅡｂ和ｐ３亚 单位通过膜外Ｎ末端相互作用，使受体 保持在稳定状态。 二血小板膜ＧＰ ＩＩ １３／…ａ 在所有新近开发的抗血小板药物 中．ＧＰ １Ｉ ｂ，ｍ ａ受体拮抗剂的研究无疑 是最广泛的。国外已进行了累计超过 ３００００例病人的临床试验，目前还有更 多的试验正在进行。由于各种激动剂活 化血小板的最终共同通路是血小板表面 的ＧＰ １Ｉ ｂ／ｍ ａ受体，因此作为ＧＰ １Ｉ ｂ／ 体内诱导血小板聚集的聚集因素很 多，如５一羟色胺、ＡＤＰ、凝血酶、血栓 素（ＴＸＡ：）和去甲肾上腺素等。激动剂与 血小板膜相应受体结合后，膜ＧＰⅡｂ／ Ⅲａ受体大量暴露，空间构型发生改变， 与纤维蛋白原（Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）等配体的亲 和性增加，引起血小板聚集。ＧＰ Ｉ１ ｂ／ｍ 。本文扼要介绍血小板膜Ⅱｂ，Ⅲａ受 体结构、功能及其拈抗剂的分类，主要 通过分析国际上大规模．多中心、随机 对照临床试验．评价血小板膜Ⅱｂ，Ⅲａ受 体拮抗剂在缺血性心脏病中的应用价值。 Ⅲａ受体的特异性阻断剂，尽管在药效 学和药代动力学方面各不相同，但对 ＧＰ １Ｉ ｂ／ｍ ａ受体却郁有很强的抑制作 用。ＧＰ １Ｉ ｂ／ｍ ａ受体拮抗剂包括受体的 ａ受体与配体结合的特异性识别是由配 一ＧＰ ＩＩ ｂ／ＩＩＩ ａ受体 、 体的短肽序列ＲＧＤ（精一甘一天冬）或 ＫＧＤ（赖一甘一天冬）和ＫＱＡＧＤＶ（赫 谷一丙氨酰胺一甘一天冬一缬）决定 的。多种粘附蛋白，包括纤维连接蛋白 ． 笙塑 塑塞塞 单克隆抗体，和竞争性的受体拮抗剂， 即含有特定氨基酸序列的肽类和非肽类 血小板膜ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体属于整 ＰＩＶｏＩ ３ Ｎｏ１ ２・２００２ 维普资讯 http://www.cqvip.com
血小板ＧＰ ＩＩ ｂ／…ａ受体拮抗剂的临床研究进展 衍生物。最早研制开发用于治疗目的的 再次介入治疗等事件的影响。结果表 明、冠状动脉支架术后死亡和心肌梗死 复合终点事件的发生率：Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ治 疗组为７．５％，对照组为１ １．５％（Ｐ＝０．０２）； 接ＰＴＣＡ的患者，复合终点从１２．０％下 降至４．６％。其它一些小规模的试验也 评价了急性心肌梗死溶栓疗法与血小扳 ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体拮抗剂联合应用的临床 ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体拮抗剂是抗ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲ ａ整合素的鼠单克隆抗体，被命名为鼠 ７Ｅ３，后经不断改进．最终成为整合有 人免疫球蛋白恒定区和鼠７Ｅ３ Ｆａｂ片断 的嵌和物７Ｅ３ Ｆａｂ。这种抗体现在称为 Ａｂｃｉｘｉｍａｂ（商品名ＲｅｏＰｒｏ），已经在临 床上进行了广泛的试验和评估．并在垒 死亡、心肌梗死和血管再改介入治疗３ 项复合终点事件两组之间也有差别： Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ治疗组明显低于对照组 （１４ ２％ｖｓ １８３％，Ｐ＝０ ００８）。ＥＳＰＲＩＴ 价值 ＩＭＰＡＣＴ－ＡＭＩ试验显示，肽类 药物Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ联合应用溶栓剂ｔ．ＰＡ 能明显改善冠状动脉再灌注。最大剂量 Ｅｐｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ，可使６６％患者９０ｒａｉｎ冠 脉血流达到ＴＩＭＩ ３级，而安慰剂组冠脉 球范围内获准应用。但是由于单克隆抗 体存在潜在的免疫原性、与受体结合的 不可逆性． 及价格昂贵等缺陷， 后 又相继开发了其它一些制剂。人工合成 的肽类和非肽类受体拮抗剂均含有ＲＧＤ 序列，并与血小板膜上ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体 ＲＧＤ位点结合。ＲＧＤ序列中精氨酸被 赖氨酸替换，即成为ＫＧＤ肽类ＧＰ １Ｉ ｂ／ Ⅲａ受体拮抗剂（如Ｅｐｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ）。含有 试验显示，Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ对冠状动脉支架 术后主要复合事件，无论是在近期还是 远期都能产生有益的影响 目前，在众 多血小扳受体拮抗剂中，Ａｂｃｉｘｉｍａｂ和 Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ是唯一获得美国ＦＤＡ批准 上市的血小板膜ＧＰⅡ Ⅲａ受体拮抗剂。 血流ＴＩＭＩ ３级者仅３９％（Ｐ＝０．００６）。 ＰＡＲＡＤＩＧＭ试验评价了另外一个肽类 血小扳受体拮抗剂Ｌａｍｉｉｂａｎ。该药１ｆＩ 期临床试验人选了３５ ３例急性心肌梗 死病人，在ｔ－ＰＡ或链激酶治疗的同时 应用Ｌａｍｉｉｆｂａｎ。结果显示，Ｌａｍｉｉｆｂａｎ 组９０ ｒａｉｎ，８０．１％的患者有明显的心电 图再灌注表现，而安慰剂组仅６２ ５％ （Ｐ＜０ ００ １）。值得注意的是，Ｌａｍｉｆｉｂａｎ 组出血率明显多于安慰剂组，但颅内出 血率很低。 上述临床试验证明，血小板ＧＰ １１ ２．急性心肌梗死与溶栓 目前，对血小板受体拮抗剂在急 性心肌梗死临床应用的评估，仍落后 于对其它心血管疾病，尤其是冠状动 脉介入治疗和不稳定型心绞痛的临床 评估。ＴＩＭＩ．８人选了７０例急性心肌梗 死溶栓病人，在ｔ－ＰＡ静脉注射结束后开 始使用不同剂量和时间的Ａｂｃｉｘｉｍａｂ， 发现血管再通和临床预后有明显改善。 对ＥＰＩＣ试验的一个亚组６４侧病人的资 料分析发现，Ａｂｃｉｘｉｍａｂ主要通过减少 ＲＧＤ结构的非肽类受体拮抗剂有Ｌａｍｉ－ ｆｉｂａｎ和Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ。目前还开发出许多口 服的血小板ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体拮抗剂，可 长期服用，如Ｘｅｍｌｏｆｉｂａｎ、Ｏｒｏｆｉｂａｎ、 Ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ和Ｌ￡ｆｒａｄａｆｉｂａｎ。 ｂ，Ⅲａ受体拮抗剂用于急性心肌梗死或 作为溶栓剂的辅助疗法，可明显增加梗 塞血管再通，降低主要临床事件发生。 １．冠状动脉血管成型术和支架术 国际上进行的５项大规模临床试 验ＥＰＩｃ、ＥＰＩＬＯＧ、ＩＭＰＡＣＴ－Ⅱ、 ＣＡＰＴＵＲＥ和ＲＥＳＴＯＲＥ使用了Ａｂｃｉｘｉ－ ３．不稳定型心绞痛 ４项大规模多中心、随机、双盲、对 照试验ＰＡＲＡＧＯＮ、ＰＲＩＳＭ、ＰＲＩＳＭ 再梗死降低３０天主要临床事件的发生 追踪随访至６个月，这种影响仍然存在， 尤其是明显减少了对再次介入治疗的需 求。 ｍａｂ、Ｅｐｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ和Ｔｉ ｒｏｆｉｂａｎ等不同类 型的血小板膜ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体拮抗剂。 这些研究证明，接受介入治疗的冠心病 患者无论是高危险度或低危险度，给予 血小板ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体拮抗剂治疗均可 显著降低３０天急性缺血性事件（包括 死亡、急性心肌梗死、紧急再改介入治 疗）的发生率。ＥＰＩＣ试验的远期随访（３ 年）结果显示，Ａｂｃｉｘｉｍａｂ对主要终点事 件的影响依然存在。最近刚刚结束的一 项新的大规模临床试验——ＥＳＰＲＩＴ试 验，观察了血小板ＧＰ １Ｉ ｂ／Ⅲａ受体拮抗 剂Ｅｐｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ对冠状动脉支架术后４８ ｈ Ｐｌｕｓ以及ＰＵＲＳＵ￣，为血小板膜ＧＰ １Ｉ ｂ，Ⅲａ受体拮抗剂治疗急性冠状动脉 疾病提供了大量的临床证据 加拿大 Ｌａｍｉｆｉｂａｎ研究（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｌａｍｉｆｉｂａｎ ＲＡＰＰＯＲＴ试验是血小板膜ＧＰ １Ｉ ｂ／ Ⅲａ受体拮抗剂作为辅助疗法用于急性 心肌梗死治疗的第一个随机对照临床试 验。该试验纳入了急性心肌梗死病人 ４８３例，随机分为Ａｂｃｉｘｉｍａｂ和安慰剂 组。Ａｂｃｉｘｉｍａｂ静注一次，然后持续静 脉点滴１２ ｈ。结果显示，Ａｂｃｉｘｉｍａｂ有 一Ｓｔｕｄｙ）证明，Ｌａｍｉｆｉｂａｎ治疗５天期间， 死亡、心肌梗死或紧急介人治疗需求明 显降低。ＰＡＲＡＧＯＮ试验观察到许多重 要结果：大剂量使用Ｌａｍｉｆｉｂａｎ有害，同 时应用肝素与出血危险性增加相关：低 剂量Ｌａｍｉｉｆｂａｎ联合应用肝素对不稳定 型心绞痛病人３０天急性缺血性事件没有 定的血栓溶解作用，观察７天，复合 终点（包括死亡、复发性心肌梗死和再 次介入治疗）明显低干安慰剂组：随访 ６个月发现，应用Ａｂｃｉｘｉｍａｂ同时行直 产生有益的结果，然而却能显著降低６ 个月死亡和非致命性心肌梗死的发生。 — 至６个月病人死亡、心肌梗死和靶血管 ２ ２００２ ・ 镧霸圜 维普资讯 http://www.cqvip.com
血小板ＧＰ ｌ ｌｂ／ＩＩＩ ａ受体拮抗剂的临床研究进展 其它３项大规模试验证明：血小板膜ＧＰ Ⅱｂ，ｒｒｌ ａ受体拮抗剂能明显改善不稳定 梗死病人在一次急性缺血性事件发作 后，凝血系统括化状态可持续数月之 久。这一现象为口服血小板膜ＧＰⅡｂ／ 间３００ ｓ，可以使穿刺部位的出血井发症 减少到与对照组相当的水平。困此，因 出血危及生命需输注血小板治疗的情况 极为罕见，尤其是对于作用时间短的制 剂如Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ和Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ更是如此。 型心绞痛病人的近期预后。ＰＲＩＳＭ和 ＰＲＩＳＭ Ｐｌｕｓ评价了Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ的临床效 果。在ＰＲＩＳＭ试验，３２３１例不稳定型心 ｒｒｌ ａ受体拮抗剂长期控制血小板功能提 供了合理的理由。然而，从目前口服血 小板膜受体拮抗剂的临床试验来看，效 绞痛或ｎｏｎ－Ｑ波心梗病人随机分为标准 肝素疗法和静脉输入Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ ４８ ｈ组， 至４８ ｈ，顽固性心肌缺血明显下降，死 亡 心肌梗死和顽固性心肌缺血等复合 终点减少了３６％。 ＣＡＰＴＵＲ试验显示：舟入治疗同时接受 Ａｂｃｉｘｉｍａｂ和小剂量肝素的患者，需要 输入血小板者仅２．１％。 ＰＵＲＳＵＩＴ和ＩＭＰＡＣＴ－１Ｉ研究证明： 果井不理想。近期公布的Ⅱ期临床试验 结果证明：口服的血小板膜ＧＰ １Ｉ ｂ／ｒｒｌ ａ 受体拮抗剂对血小板聚集的抑制作用呈 量效关系，但是出血事件和严重血小板 减少症明显增多。目前已有３项随机安 慰剂对照试验显示：口服的血小扳膜ＧＰ Ａｂｃｉｘｉｍａｂ和Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ导致血小板减少 症并不多见。与安慰剂比较，Ｅｐｔｉｆｉ－ ｂａｔｉｄｅ治疗者血小板减少症无明显增多。 Ａｂｃｉｘｉｍａｂ和Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ导致严重血小板 迄夸为止最大的一项不稳定型心 绞痛试验是ＰＵＲＳＵＩＴ。该试验纳入 了１０９４８名患者，随机分为标准疗法加 Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ或安慰剂两组，治疗７２－ ９６ ｈ后，安慰剂组和Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ组的死 Ⅱｂ，ｒｒｌ ａ受体拮抗剂令人失望，效果并 不优于其它抗血小板剂（阿司匹林和肝 素），而出血和死亡事件却明显增多。看 来，口服血小板受体拮抗剂在临床广泛 应用之前还有不少问题需要解决。例 如：适合长期服用血小板膜ＧＰⅡｂ／ｒｒｌ ａ 受体拮抗剂的适应症问疆；血小板膜ＧＰ Ⅱｂ，ｒｒｌ ａ受体拮抗剂长期抑制血小板受 体对受体的调节和功能的影响：血小扳 膜ＧＰ Ｉ１ ｂ／ｒｒｌ ａ受体拮抗剂与其它血小扳 拮抗剂，如阿司匹林的相互作用，以及 减少症（血小板计数＜５０×１０ ，Ｌ）发生的 危险性仅增加约０．２％，而Ａｂｃｉｘｉｍａｂ则 较高，约０．４％一１ ４％。血小板减少的机 制尚不清楚，抗原抗体反应或Ａｂｃｉｘｉ－ ｍａｂ诱发血小板活化可能是机制之一。 输入血小板后可以恢复，多不；Ｉ起严重 后果。 亡或非致命性心肌梗死复合终点分别为 ｌ５．７％和１４ ２％（Ｐ＝０．０４２），下降１０％。 观察时间延长至３０天和６个月时，这一 效果仍持续存在。 总之，４项大规模临床试验从整体 上从充分肯定了血小板膜ＧＰ Ｉ１ ｂ／ｒｒｌ ａ受 体拮抗剂类药物在不稳定型心绞痛治疗 中的有益效果。但是还有一些问题仍有 争论，如在联合应用肝素问题上，４项 试验的结果不尽一致。ＰＡＲＡＧＯＮ试验 对此类药物作用强度的判定主要根 据血小扳聚集功能，在Ａｂｃｉｘｉｍａｂ，目 前多数试验采用抑制率８０％这一标准。 常规监测血小板聚集功能在临床上困难 较大，现报道有多种床旁仪器监测血小 板聚集的抑制率。应常规监测血小板计 数，通常从用药的２４ ｈ内开始。 长期应用受体拮抗剂导致出血危险性增 加等。这些问题均有待于进一步研究和 评估。目前正在进行的、应用多种不同 口服制剂的大规模临床试验有望可以回 答这些问疆。 提示：大剂量Ｌａｍｉｉｆｂａｎ联用肝素有毒性 作用：ＰＲＩＳＭ Ｐｌｕｓ试验则认为：Ｔｉｒｏ． ｆｉｂａｎ￣Ｄ不联用肝素则会导致不良结局和 高死亡率；而ＰＲＩＳＭ试验证明：单纯应 用Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ也可以产生良好的效果，从 ６．结论 ５．血小板膜ＧＰ ｌ ｌｂ／Ｉｌｌ ａ受体 拮抗剂使用的安全性与监测 血小板膜ＧＰⅡｂ，Ⅲａ受体拮抗剂的 血小板聚集在缺血性心脏病的发生 机制中起着十分重要的作用，血小扳膜 ＧＰⅡｂ，Ⅲａ受体拮抗剂可以抑制血小板 聚集过程中的最后途径，从而达到抑制 血小板聚集的作用。大规模临床试验证 明：静脉用血小板ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体拮抗 而使这一问疆变得更加模糊不清。另一 个重要问题是，血小板膜ＧＰⅡｂ／０１ ａ受 体拮抗剂用于同时行冠状动脉成型术的 副作用主要包括出血和血小扳减少症。 血小板ＧＰⅡＩ）／Ⅲａ受体拮抗剂并不导致 颅内出血增加。出血最多见于接受舟入 治疗的患者 文献报道，出血事件多数 不稳定型心绞痛患者的相对效益问题。 这个问疆在不同试验之间也同样存在着 类似的矛盾结果。因此，有必要进行新 的临床试验以澄清上述问题。 剂，能有效降低接受介入治疗和急性冠 状动脉综合症患者的近期和远期缺血性 临床事件的发生率，是一类极具发展前 与血管穿刺部位有关 ＥＰＩＬＯＧ和 ＣＡＰＴＵＲＥ试验结果表明：在介入治疗之 前调整肝素剂量，使ＡＰＴＴ时间控制在 对照组的２￣２．５倍，或者在介入治疗期 间使ＡＰＴＴ保持在７０ ｓ或活化的凝血时 ４．Ｉ：：１１１￣血小板膜ＧＰ ＩＩ ｂ／ＩＩＩ ａ 景的抗血小板药物。叻 受体拮抗剂 研究表明，不稳定型心绞痛或心肌 ｛
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