非诺贝酸的合成工艺研究新进展

2018 年 11 月

化工技术与开发

Technology & Development of Chemical Industry

Vol.47 No.11Nov. 2018

综述与进展非诺贝酸的合成工艺研究新进展

路文娟1，孙婷婷1，李　敢1,2，王德堂1,2，郑绵冬1，王苏文1

（1.徐州工业职业技术学院化学工程技术学院，江苏 徐州 221140；2.江苏省化工新材料工程技术研究开发中心，

江苏 徐州 221140）

摘　要：非诺贝酸是一种血脂调节药，同时也是重要的中间体。笔者 查阅了近些年有关非诺贝酸合成的专利及论文，分析了各工艺的优缺点，并指出了工业未来发展的方向。

关键词：普鲁脂芬；合成；进展

　　　 文献标识码：A 文章编号：1671-9905(2018)11-0020-02中图分类号：R 972+.6

非诺贝酸(fenofibric acid)又称非诺贝特酸，化学名为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸，为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，是非诺贝特的体内代谢产物，其通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成，并同时使其分解代谢增多，从而降低血液中的低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯，还可使载脂蛋白A1和A11的生成增加，从而增高高密度脂蛋白。

非诺贝酸是药物的活性形式，在小肠区有较高的溶解度，可明显降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，发挥良好的调脂作用，增加了非诺贝酸的生物利用度，并且生物利用度不受食物的影响，于2009年在美国被批准上市。同样的治疗效果下，非诺贝酸的规格比非诺贝特要小很多，副作用也相应减少。目前对非诺贝酸直接应用于降血脂药物的报道很多，但大多集中在制剂领域。

关于非诺贝酸的合成，大多数的文献报道以4’-氯-4-羟基二苯甲酮为原料，在碱性条件下与氯仿或2-溴代异丁酸和丙酮或丁酮发生缩合反应生成非诺贝酸。现有合成技术中，非诺贝酸粗品的产率偏低，且需要经过多次结晶才能达到药物原料的要求，结晶损失较大，使得非诺贝酸原料药的成本高，难以工业化生产。关于非诺贝酸的研究很多，文章就近年有关非诺贝酸合成的工艺进行概述。

1　非诺贝酸的合成

顾彩仙等[1]以4-羟基-4’-氯二苯甲酮、丙酮和氯仿为原料，在无水条件下，以无机碱为催化剂，发生缩合反应，经蒸馏、稀酸调pH、过滤、干燥、甲苯重结晶等一系列步骤得到非诺贝酸。该工艺所得产品的色泽不好，杂质含量高。

-氯二苯甲酮、丙酮乔德阳等[2]以4-羟基-4’

和氯仿为原料，在50 %氢氧化钾溶液中，在相转移催化剂TEBA的催化下发生缩合反应，稀酸调pH，蒸馏，加活性炭和助滤剂煮沸脱色，经过滤、酸化、过滤、干燥、乙醇重结晶得到非诺贝酸。

张登科等[3]公开了一种非诺贝酸的制备方法。以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料，与丙酮、氯仿在氢氧化钠和相转移催化剂四丁基溴化铵催化下发生缩合反应，在60℃反应6 h，回收溶剂，用甲基叔丁基醚萃取，活性炭脱色，加盐酸调pH，过滤，用甲苯升温至110℃溶解，降温至10~15℃保温 12 h，过滤，干燥，用碱溶液调pH，第二次加盐酸调pH，过滤，干燥，得到高纯度非诺贝酸。总收率为80.1 %，纯度为99.8 %。其中经过2次盐酸调节pH，3次过滤，2次干燥，操作复杂，反应时间长，使用大量的酸和碱，收率低。

李兆林等[4]公开了一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方法。将4-氯-4’-羟基二苯甲酮溶于丙

基金项目：2018年江苏省大学生创新创业训练计划项目（201813107002Y）；徐州工业职业技术学院科学技术项目（XGY2017A001）通信联系人：李敢(1976-)，男，硕士，高级工程师，从事10余年有机产品的合成生产与研究，研究方向：特种助剂、药物中间体、

功能高分子材料等。E-mail: ligan@mail.xzcit.cn

收稿日期：2018-09-20

第 11 期 王建达等：浓海水提钾MVR蒸发工艺的研究

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酮，在氢氧化钠存在下滴加氯仿和丙酮的混合液，回流10 h，回收丙酮，加入10 %的氢氧化钠溶液和活性炭，80℃加热搅拌1h，热滤，加二氯甲烷萃取，用稀盐酸调节pH值，过滤，干燥，加入乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯等溶剂进行溶解，加入活性炭吸附除去杂质，热滤、结晶、过滤、干燥得到非诺贝酸。收率约为75 %，纯度为99.5 %。其中经过2次盐酸调节pH，5次过滤，2次干燥，操作复杂，反应时间长，使用大量的酸和低沸点二氯甲烷溶剂，不易回收，收率偏低。

陈杨杨等[5]公开了一种非诺贝酸的制备方法。4-氯-4’-羟基二苯甲酮与强碱氢氧化钠在丁酮溶液中搅拌混合，滴加2-溴代异丁酸和丁酮的混合液，反应2~6 h，加水溶解，有机相用盐酸调节pH，过滤、水洗、干燥，用乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇等进行溶解，活性炭除杂，热滤，降温至5~10℃并保温12 h，过滤，40~60 ℃真空干燥而得非诺贝酸，收率约为74 %，纯度在99.5 %以上。该工艺的反应时间长，结晶时间长，收率偏低。

王继鹏等[6]公开了一种高纯度氯贝丁酸衍生物类调血脂药非诺贝酸的精制方法。非诺贝酸粗品经有机溶媒重结晶、混合溶剂重结晶和甲醇重结晶三步重结晶后，得到高纯的非诺贝酸，收率为30%~ 40 %，纯度为99.9 %。该工艺经过3次重结晶，产品纯度高，但使用大量溶剂，回收能耗高，产品收率低，生产成本高，不适宜工业化生产。

彭超

[7]

公开了一种非诺贝酸的生产工艺。4-

氯-4’-羟基二苯甲酮与滴加的氯仿与丙酮的混合液在碱性条件下发生化学反应，并向反应液中加入一种或几种脂溶性有机溶剂（如水和苯、二氯甲烷、乙醚、四氯化碳和石油醚等）的混合物，经过分离、酸化、抽滤、干燥等操作后，加入一种或几种溶液形成的混合结晶溶液（如甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈和乙酸乙酯等），溶解、结晶得到非诺贝酸。该方法多次用脂溶性有机溶剂和水提取，脂溶性有机溶剂和水的消耗量大，所用混合溶剂的回收再利用存在一定困难，生产成本高。

李敢[8]公开了一种以无机碱为催化剂制备非

诺贝特酸的方法。以4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿和丙酮为原料，丙酮同时为反应溶剂，氢氧化钠为反应催化剂，经缩合反应、常减压蒸馏、盐酸酸化、抽滤、干燥得到非诺贝酸。该工艺主要原材料的消耗大大降低，非诺贝酸的生产成本明显下降，三废降低很多，是一种环保、反应高效的非诺贝酸制备方法。

2　结语

目前报道的合成非诺贝酸的方法有2种，第1种方法是以4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿和丙酮为原料，第2种方法是以4-氯-4’-羟基二苯甲酮、2-溴代异丁酸和丁酮为原料，经过一系列的蒸馏、水洗、酸化、提纯等处理而得。目前的研究以第一种方法为多。

非诺贝酸的提纯方法多以一种或几种溶剂进行重结晶而得到高含量的产品。随着科学技术的发展和人们环保意识的加强，新型高效绿色环保的催化剂成为非诺贝酸合成工艺的新焦点，采用萃取、过滤等方法除去杂质，可减少pH调节和干燥次数，减少三废的产生，能降低生产成本和对环境的污染，促进企业的快速发展。

参考文献：

[1] 顾彩仙，陈方方.降血脂药普鲁脂芬的合成[J].中国医

药工业杂志，1983(6)：5-6.

[2] 乔德阳，李敢. TEBA催化合成非诺贝特酸[J].合成化学，

2009，17(6)：759-760.

[3] 张登科，李旭.一种高纯度非诺贝酸的制备方法：CN,

201310312332.9[P].2015-10-10.

[4] 李兆林，杨亚军.一种高纯度非诺贝酸原料药的制备方

法：CN, 201510654061.4[P].2015-10-10.

[5] 陈杨杨，宣景安，罗宏军，等.一种非诺贝酸的制备方

法：CN, 201710174102.9 [P]. 2017-03-22.

[6] 王继鹏，肖广常，王建华.一种高纯度氯贝丁

酸衍生物类调血脂药非诺贝酸的精制方法：CN, 201310027381.8[P].2013-01-24.

[7] 彭超.一种非诺贝酸的生产工艺：CN, 201410192801.2

[P].2014-05-09.

[8] 李敢.一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法：

CN, 201410164268.9[P].2014-04-22.

（下转第28页）

28化工技术与开发 第 47 卷

种大量生产MoS2类富勒烯纳米结构材料的方法：CN，1519204 A[P].2004-08-11.

[17] 赵鹏.一种具有类富勒烯结构的纳米二硫化钼的制备

方法：CN,101234785A[P].2008-08-06.

[18] 王齐华.一种无机富勒烯二硫化钼的制备方法：

CN,101880061A[P].2009-05-08.

[19] 何丹农.无机类富勒烯结构二硫化钼的制备方法：

CN,1752023A[P].2006-03-29.

Progress of Industrial Production of Inorganic Fullerene-like Transition Metal

Sulfides Nanomaterials

ZHANG Sinian

(Department of Resources Environment and Materials, Guangxi University, Nanning 530004, China )

Abstract: Due to the wide application prospects of inorganic fullerene-like transition metal sulfide nanomaterials, it was estimated that the market size of related products could exceed 100 billion yuan. At present, the industrialized preparation methods in China and abroad included gas phase method, hydrothermal method, co-precipitation method, solid phase method, microemulsion method and spray drying method. However, they were too high cost, not conducive to industrial production and other defects, resulting in the actual industrial output was too low, far from meeting market demand. Achieve their industrialized mass production, which was added vitality to the national economy, is imperative.

Key words: inorganic fullerene-like; transition metal sulfides; preparation;industrial production

（上接第18页）

Synthesis and Performance Evaluation of Glyceryl Oleate

JI Xiaofeng

(Xi’an Shiyou University, Xi’an 710045, China)

Abstract: Applied glycerin and oleic acid as reactants, the mixed oleic acid glyceride was synthesized under the conditions of solid acid catalyst, nitrogen protection and xylene as water-carrying agent. The effect of reaction temperature, reaction time and catalyst dosage on the reaction yield were investigated. The products were qualitatively characterized by infrared spectroscopy, and their physical and chemical properties and antiwear properties were evaluated. The optimum conditions for the synthesis of glycerol monooleate were as followed: reaction temperature was 200℃, reaction time was 4h, and the amount of catalyst was 1.5% of oleic acid. Under these conditions, the esterification rate could reach 98.84%. The anti-wear performance of monoolein was tested by a high-frequency reciprocating tester. When the addition amount was 190 μg/g, the diameter of the steel ball was reduced from 610.90μm to 364.40μm.

Key words: synthesis; oleic acid glyceride; high frequency reciprocating machine; wear spot diameter

（上接第23页）

LU Wenjuan1, SUN Tingting1, LI Gan1,2, WANG Detang1,2, ZHENG Miandong1, WANG Suwen1

(1.Xuzhou College of Industrial Technology,Chemical Engineering Institure, Xuzhou 221140, China; 2.Jiangsu Province Engineering

Technolog Research And Development Center of New Chemical Material, Xuzhou 221140, China)Abstranct: Fenofibric acid was a lipids regulator and an important intermediate. In this paper, the patents and papers on the synthesis of fenofibric acid in recent years were reviewed, the advantages and disadvantages of each process were analyzed, and the future de-velopment direction of industry was pointed out.Key words: fenofibric acid; synthesis; development

New Research Development on Synthesis of Fenofibric Acid