TDP-43蛋白与运动神经元病

中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年５月箜　鲞第　翅　Ｉｎ　！　！　型　！　：　！　！　ＴＤＰ一４３蛋白与运动神经元病　张巍孟令超袁云　摘要：　运动神经元病是以运动系统受累为主要临床表现的神经系统变性病，其发病机制迄今未明。ＴＡＲ　ＤＮＡ结合蛋白４３（ＴＤＰ一４３）是近年发现的运动神经元病的特征性病理沉积蛋白，广泛出现在非超氧化物歧化　酶１突变的运动神经元病患者中。这一异常蛋白的发现不仅成为神经系统变性病新分类的依据，而且也为运动　神经元病致病机制的研究提供了新途径。先就ＴＤＰ一４３蛋自在运动神经元病中的病理改变、相关基因异常及其　在运动神经元病发病中的意义做一综述。　关键词：运动神经元病｝肌萎缩侧索硬化Ｉ载体蛋白质类；ＴＡＲ　ＤＮＡ结合蛋白４３　中图分类号：Ｒ７４４．８　文献标识码：Ａ文章编号：１００６—２９６３（２０１３）０３—０２１６—０４　运动神经元病（ｍｏｔｏｒ　ｎｅｕｒｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＭＮＤ）　又称肌萎缩侧索硬化（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏ—　ｔｈｉｅｓ）、突触核蛋白病（ａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）并列成　为以蛋白沉积为基础的神经变性病的新分类。基　于近年来ＴＤＰ一４３蛋白在ＭＮＤ研究中逐渐显露　的重要性，该文就ＴＤＰ一４３蛋白在ＭＮＤ中的病理　ｓｉｓ，ＡＬＳ），是以上、下运动神经元受累为主要病理　改变的进行性、致死性神经系统变性病＿．１］，主要临　床表现为进行性加重的肌无力和肌萎缩，部分患者　伴随痴呆。此病缺乏有效的治疗措施，患者病程后　期往往因出现吞咽困难和呼吸肌无力而死亡。　ＭＮＤ发病率约为（１．５～２．５）／ｌＯ万．多数患者为　散发型（ｓｐｏｒａｄｉｃ　ＭＮＤ，ｓＭＮＤ），５　～１Ｏ　９，６为家族　型（ｆａｍｉｌｉａｌ　ＭＮＤ，ｆＭＮＤ）．。其特征性的病理改变　是进行性上、下运动神经元变性。表现为运动神经　表现形式、沉积部位、影响因素及其在ＭＮＤ发病　中的机制和意义做一综述。　ｌ　ＴＤＰ－４３蛋白　ＴＤＰ－４３蛋白由定位于Ｃｈｒｌｐ３６．２的ＴＡＲＤ—　ＢＰ基因编码，是具有４１４个氨基酸，相对分子量为　４３　０００的蛋白质，它包含２个ＲＮＡ识别区和一个　富含甘氨酸的末端，使其可以结合单链ＤＮＡ、　ＲＮＡ和蛋白质。除具有转录和剪切调控的功能　外，ＴＤＰ一４３蛋白也参与了ｍｉｃｒｏＲＮＡ处理、细胞　元脱失伴随反应性胶质细胞增生，残存下运动神经　元胞质内发现Ｂｕｎｉｎａ小体，在大脑运动皮质下行　的锥体束出现变性改变。１９９１年Ｌｅｉｇｈ等在　ＭＮＤ患者的脑和脊髓运动神经元胞质内发现泛　素化团样或圆状包涵体，成为ＭＮＤ的特征性病理　改变，这些改变也出现在中枢神经系统非运动区，　包括额颞叶皮质、新纹状体、黑质神经细胞以及营　分裂和信使ＲＮＡ的稳定等。ＴＡＲＤＢＰ基因敲除　的小鼠于胚胎早期即死亡，表明ＴＤＰ一４３蛋白对胚　胎早期发育具有重要作用［４　］。生理性ＴＤＰ一４３蛋　白主要分布在细胞核，少量出现在核周胞质。由于　ＴＤＰ一４３蛋白具有广泛的生理功能，其表达受到核　养不良的轴索等，被认为与ＭＮＤ患者痴呆、锥体　外系病变等一系列临床表现相关，从而改变了　ＭＮＤ为单一运动系统受累的传统观点。２００６年　研究者们明确了ＴＡＲ　ＤＮＡ结合蛋白４３（ｔｒａｎｓ—　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ＤＮＡ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　４３，　定位信号和转移信号等的调控并易于受到机体生　理状态的影响，在疾病和应激状态下，ＴＤＰ一４３蛋　白可表现为核内包涵体、胞质聚集体、核周深染、胞　质弥漫着色等一系列病理形态学改变，病理性　ＴＤＰ一４３蛋白可由ＴＡＲＤＢＰ基因突变以及磷酸　ＴＤＰ一４３）是ＭＮＤ患者脑和脊髓中泛素阳性、Ｔａｕ　蛋白和突触核蛋白阴性包涵体的主要成分［２＿３］，而　以ＭＮＤ为代表的病理性ＴＤＰ一４３蛋白沉积为主　的一系列疾病被统称为ＴＤＰ一４３蛋白病（ＴＤＰ一４３　ｐｒｏｔｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）ｌ４］，后者与Ｔａｕ蛋白病（Ｔａｕｏｐａ—　化、泛素化和Ｎ末端截短等修饰过程所导致，与生　理性结构比较，其状态不稳定而更易聚集　］。　２　ＴＤＰ一４３蛋白在ＭＮＤ中的表达　在散发型和非超氧化物歧化酶１（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—２９６３．２０１３．０３．０１７　作者单位：１０００３４北京大学第一医院神经内科　通讯作者：袁云，Ｅｍａｉｌ：ｙｕａｎｙｕｎ２００２＠１２６．ｃｏｒｎ　ｄｉｍｕｔａｓｅ　１，ＳＯＤ１）突变的ｆＭＮＤ中，ＴＤＰ一４３均为　主要和特征性的病理沉积蛋白［　引，类似的蛋白沉　积模式也出现在单纯额颞叶变性（｛ｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年５月第２Ｏ卷第８期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ　ｇ０１３，Ｖｏ１．２０，Ｎｏ．３　ｌｏｂａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＦＴＬＤ）和伴随额颞叶变性的　ＭＮＤ（ＦＴＬＤ－ＭＮＤ）中，提示ＴＤＰ一４３蛋白沉积可　致不同临床表型［２　］。Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ等研究１１１例　ＭＮＤ患者发现，在所有ｓＭＮＤ、伴随痴呆的ＭＮＤ　和无ＳＯＤ１突变的ｆＭＮＤ患者的神经元和胶质细　胞胞质内出现了ＴＤＰ一４３阳性包涵体，伴核内　纹状体小神经元的圆状和半月形包涵体内，ＴＤＰ－　４３蛋白和泛素共同表达，而在苍白球、丘脑、皮层　运动神经元以及胶质细胞ＴＤＰ－４３阳性包涵体中，　仅有微弱或者无泛素表达［１］。在海马齿状回颗粒　细胞泛素阳性包涵体中，ＴＤＰ－４３阳性包涵体的数　量和频率最多。此外在ＦＴＬＤ－ＭＮＤ患者中，　ＴＤＰ一４３阳性包涵体出现在Ｔａｕ蛋白沉积之后，且　ＴＤＰ一４３蛋白减少＿７］。脊髓ＴＤＰ－４３阳性包涵体主　要出现在前角运动神经细胞，在脑干出现在红核、　面神经核、舌下神经核、疑核、下橄榄核及网状结构　与磷酸化Ｔａｕ蛋白在病理分布方面并不具有平行　性　１　。　的神经元胞质内，而在大脑主要出现在丘脑和运动　皮层神经细胞内，其他区域包括脊髓背根神经节、　脊髓后角、小脑齿状核、外展神经核和动眼神经核　相对少见。包涵体也可出现在胶质细胞，主要在少　突胶质细胞，偶见于星形细胞突起中，另有少量出　现在细胞核内和营养不良的轴索。神经元内　ＴＤＰ－４３阳性包涵体形态各异，在胞质中呈线丝　样、圆状、致密小体样或颗粒样外观。超微结构下　这些包涵体为颗粒细丝结构，但并不具有类淀粉细　丝的特点，其刚果红染色为阴性［１］。此外，ＴＤＰ一４３　蛋白也在ＭＮＤ患者的脑脊液、血液甚至皮肤组织　中出现异常表达［ｇ　。而在患者肌肉组织中的表　达水平和对照组相比无统计学差异。ＴＤＰ一４３蛋　白也出现在其他神经系统变性病中，与在ＭＮＤ中　的广泛沉积相比，ＴＤＰ－４３蛋白在其他神经变性病　和正常衰老大脑中仅在边缘系统呈局灶沉积，提示　ＴＤＰ－４３蛋白的病理改变虽已不再具有疾病特异　性，其分布模式还是与特定疾病相关。　ＴＤＰ一４３蛋白沉积和ＭＮＤ其他病理改变之间　的关系目前尚无定论。尽管在出现ＴＤＰ一４３阳性　包涵体的部位运动神经元脱失更为显著，但神经元　脱失出现在所有ｓＭＮＤ中，而在所有神经元胞质　内的包涵体中ＴＤＰ一４３蛋白的阳性率尚不足　５Ｏ　［１　。ＴＤＰ一４３阳性包涵体和Ｂｕｎｉｎａ小体关　系密切，在对１８例尸检的ＭＮＤ病例中均发现存　在ＴＤＰ一４３包涵体，其中１５例存在Ｂｕｎｉｎａ小体，　出现Ｂｕｎｉｎａ小体和ＴＤＰ一４３包涵体的前角细胞占　据前角细胞总数的比例分别为１７．１　和４６．４　。　在出现Ｂｕｎｉｎａ小体的神经元中，其ＴＤＰ－４３阳性　包涵体的出现率高于不出现Ｂｕｎｉｎａ小体的神经　元，超微结构观察显示ＴＤＰ－４３阳性的细丝样结构　和Ｂｕｎｉｎａ小体早期结构相互交联＿１　。尽管ＴＤＰ一　４３蛋白是泛素阳性包涵体的主要成分，但二者的　表达也并非完全平行。在ｓＭＮＤ患者下运动神经　元线团样和圆状包涵体、海马齿状回颗粒细胞、新　３　ＴＤＰ一４３蛋白和ＭＮＤ相关基因　不同基因突变导致的ＭＮＤ中可以存在或缺　乏病理性ＴＤＰ一４３蛋白。携带ＳＯＤ１突变的　ｆＭＮＤ中无ＴＤＰ一４３蛋白表达，而ＴＤＰ－４３蛋白编　码基因ＴＡＲＤＢＰ的突变出现在４　的ｆＭＮＤ和约　１　～５　的ｓＭＮＤ中［１引，其主要病理改变为　ＴＤＰ一４３蛋白病。位于１６号染色体上的肉瘤融合　基因（ｆｕｓｅｄ　ｉｎ　ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ，ＦＵＳ）编码的ＦＵＳ蛋　白出现在一小部分ＭＮＤ和泛素阳性的ＦＴＬＤ患　者中，其神经元内包涵体的ＴＤＰ－４３蛋白、Ｔａｕ蛋　白和共核蛋白表达均为阴性［１　。２０１１年发现的位　于Ｃｈｒ９ｐ２１的Ｃ９ＯＲＦ７２基因为一高度保守序列，　该基因非编码区突变导致的六核苷酸重复扩增序　列ＧＧＧＧＣＣ是ＭＮＤ、ＦＴＬＤ－ＭＮＤ及ＦＴＬＤ的　重要遗传改变，携带该突变的患者主要病理改变为　ＴＤＰ－４３蛋白病ｕ引。　此外，研究者们在另一ＴＤＰ一４３蛋白病ＦＴＬＤ　中依据表型描述了４种ＴＤＰ－４３蛋白病理类型，其　中Ａ型与编码分泌型生长因子Ｐｒｏｇｒａｎｕｌｉｎ的基　因ＧＲＮ突变有关，后者是家族型ＦＴＬＤ最常见突　变。Ｂ型与ＦＴＬＤ－ＭＮＤ有关，Ｃ型与语义性痴呆　有关，Ｄ型和编码含缬酪肽蛋白（ｖａｌｏｓｉｎ　ｃｏｎｔａｉ—　ｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ）的ＶＣＰ基因突变有关［１　。值得指出　的是尽管ＧＲＮ突变在ＭＮＤ中少见，仍有研究发　现ＧＲＮ的常见变异是ＴＤＰ一４３蛋白异常表达的遗　传易感因素。而ＶＣＰ基因突变的表型除了ＦＴＬＤ　外还包括包涵体肌炎和Ｐａｇｅｔ骨病，在后两者中亦　发现了ＴＤＰ一４３蛋白在肌肉的表达。因此，尽管目　前尚不能明确ＴＤＰ－４３蛋白与大多数ＭＮＤ基因　及其编码蛋白之间的相关性，但这些改变的出现提　示不同基因异常导致ＭＮＤ发病的过程可能均有　ＴＤＰ－４３蛋白参与。　４　ＴＤＰ－４３蛋白在ＭＮＤ中的致病机制　与ＳＯＤ１在ＭＮＤ中的致病学说类似，ＴＤＰ—　・２１８・　中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年５月第２ｏ卷第３期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅ　！　坠　ｅｕ！　！　：　！　：　４３蛋白的致病学说也主要存在２类观点。一些学　者认为该蛋白的毒性作用源于其正常功能的丧失，　ＴＤＰ一４３蛋白在细胞核中主要参与基因的转录及　ＲＮＡ的剪切，可以连接并稳定神经丝轻链基因的　ｍＲＮＡ，ＴＡＲＤＢＰ基因敲除后，ＴＤＰ一４３蛋白能够　自由与其他ｔｕＲＮＡ底物相互作用，最终导致神经　元死亡。体外实验显示敲除ＴＡＲＤＢＰ基因的细　胞系也出现了细胞核形态异常、树突生长异常及细　胞周期的调节异常并导致细胞死亡ｒ４　＂］。上述发　现表明生理性ＴＤＰ一４３蛋白对于维持正常突触功　能及应对细胞应激反应至关重要。另一些学者认　为ＴＤＰ一４３蛋白的毒性作用源于其异常功能的获　得。在过表达人全长ＴＤＰ一４３蛋白及各种ＴＤＰ一４３　剪切体的酵母中，只有包含不完整ＲＲＭ结构域或　形成聚集体的ＴＤＰ－４３蛋白具有毒性作用，表明　ＴＤＰ一４３蛋白的异常聚集使其获得了毒性功能Ｌ１　。　研究者将突变的人ＴＡＲＤＢＰ基因转染到大鼠黑　质，ＴＤＰ一４３蛋白主要表达于细胞核，神经元胞质　中出现了弥漫性或颗粒样的表达，伴随胶质增生、　神经元变性以及进行性运动功能障碍等类似　ＭＮＤ的表现，但在神经元中并未发现成熟的包涵　体结构，提示在不形成聚集体的情形下，ＴＤＰ一４３　蛋白仍具有神经元毒性。支持这一观点的更有力　证据为，在ＴＤＰ一４３蛋白的动物实验中成功复制了　在ＳＯＤ１转基因小鼠中的实验结果，即过度表达野　生型ＴＤＰ一４３蛋白和携带ＴＡＲＤＢＰ基因突变的转　基因小鼠一样具有神经毒性，导致运动障碍和神经　细胞变性　。　总之，ＴＤＰ一４３蛋白已经被确立为ＭＮＤ的特　征性病理沉积蛋白，越来越多的证据表明，ＴＤＰ一４３　蛋白在ＭＮＤ中的出现具有致病意义，和ＳＯＤ１相　比ＴＤＰ－４３蛋白更具有代表性，更广泛表达于不同　遗传背景和不同表型下的ＭＮＤ中。ＴＤＰ一４３蛋白　的发现拓宽了人们对ＭＮＤ的认识，围绕ＴＤＰ一４３　蛋白进行的体内和体外实验有可能进一步阐释　ＭＮＤ的发病机制，并将加快对ＭＮＤ乃至一系列　神经变性病发病机制的研究进程。　参考文献：　［１］Ｎｉｓｈｉｈｉｒａ　Ｙ，Ｔａｎ　ＣＦ，Ｏｎｏｄｅｒａ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｓｐｏｒａｄｉｃ　ａｍｙｏｔｒｏ—　ｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｔｗｏ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｓｈｏｗｎ　ｂｙ　ａ—　ｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＤＰ—－４３—－ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ａｎｄ　ｇｌｉａｌ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　ＥＪ］．Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２００８，　１１６（２）：１６９－１８２．　［２］Ａｒａｉ　Ａ，Ｈａｓｅｇａｗａ　Ｍ，Ａｋｉｙａｍａ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．ＴＤＰ一４３　ｉｓ　ａ　ｔｏｍ—　ｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ＥＪ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００６，３５１（３）：６０２—６１１．　［３］Ｎｅｕｍａｎｎ　Ｍ，Ｓａｍｐａｔｈｕ　ＤＭ，Ｋｗｏｎｇ　ＬＫ，ｅｔ　ａ１．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔ—　ｅｄ　ＴＤＰ—－４３　ｉｎ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｍｙｏｔｒｏ—。　ｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４（５７９６）：１３０—　１３３．　［４］Ｃｏｈｅｎ　ＴＪ，Ｌｅｅ　ＶＭ，Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ　ＪＱ．ＴＤＰ一４３　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｉｎ　ＴＤＰ一４３　ｐｒｏｔｅｉｎ０ｐａｔｈｉｅｓ　ＥＪ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２０１Ｉ，１７（Ｉ１）：６５９—６６７．　［５］Ａｙａｌａ　ＹＭ，Ｐａｎｔａｎｏ　Ｓ，Ｄ’Ａｍｂｒｏｇｉｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ，Ｄｒｏ—　ｓｏｐｈｉｌａ，ａｎｄ　Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ　ＴＤＰ４３：ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　ｓｐｌｉｃｉｎｇ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，３４８　（３）：５７５—５８８．　［６］Ｗｉｎｔｏｎ　ＭＪ，Ｉｇａｚ　ＬＭ，Ｗｏｎｇ　ＭＭ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　ｏｆ　ｎｕ—　ｃｌｅａｒ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ　ＴＡＲ　ＤＮＡ—ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＤＰ一４３）　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｋｅ　ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ａｇｇｒｅ—　ｇａｔｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００８，２８３（１９）：１３３０２—　１３３０９．　［７］Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ　ＩＲ，Ｂｉｇｉｏ　ＥＨ，Ｉｎｃｅ　ＰＧ，ｅｔ　ａ１．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ＴＤＰ一４３　ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｆｒｏｍ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ＳＯＤ１　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｎｅｕｒｏｌ，２００７，６１（５）：４２７－４３４．　［８］Ｂａｌｏｈ　ＲＨ．ＴＤＰ一４３：ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｇｇｒｅｇａ—　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｊ，２０１１，２７８　（１９）：３５３９－３５４９．　［９］Ｎｏｔｏ　Ｙ，Ｓｈｉｂｕｙａ　Ｋ，Ｓａｔｏ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ　ＣＳＦ　ＴＤＰ一４３　ｌｅｖ—　ｅｌｓ　ｉｎ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ　ａ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｌｕｅ［Ｊ］．Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ　Ｌａｔｅｒａｌ　Ｓｃｌｅｒ，　２０１１，１２（２）：１４０－１４３．　［１０３　Ｓｕｚｕｋｉ　Ｍ，Ｍｉｋａｍｉ　Ｈ，Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ＴＤＰ一４３　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｋｉｎ　ｏｆ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ＥＪ］．Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ　Ｓｃａｎｄ，２０１０，１２２（５）：３６７—３７２．　［１１］Ｍｏｒｉ　Ｆ，Ｔａｎｊｉ　Ｋ，Ｍｉｋｉ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｂｕｎｉｎａ　ｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　ＴＤＰ－４３　ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｓｐｉｎａｌ　ａｎｔｅｒｉｏｒ　ｈｏｒｎ　ｉｎ　ａｍｙｏ—　ｔｒｏｐｈｉｅ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ　Ａｐｐｌ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，　２０１０，３６（４）：３４５－３５２．　Ｅ　１　２］Ｓｔｒｏｎｇ　ＭＪ，Ｙａｎｇ　Ｗ．Ｔｈｅ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｏｆ　ＡＬＳ．　ｃ１ｉｎｉｃｏｐａｔｈ０１ｏｇｉｃａ１　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ＥＪ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｎｅｕｒｏｓｅｉ，２０１１，４５　（３）：６４８—６５５．　［１３］Ｋａｂａｓｈｉ　Ｅ，Ｖａｌｄｍａｎｉｓ　ＰＮ，Ｄｉｏｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．ＴＡＲＤＢＰ　ｍｕｔａ　ｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ　ｗｉｔｈ　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ａｎｄ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｅ　ｌａｔ—　ｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，２００８，４０（５）：５７２—５７４．　［１４３　Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ　ＴＪ　Ｊｒ，Ｂｏｓｃｏ　ＤＡ，Ｌｅｃｌｅｒｃ　ＡＬ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＦＵＳ／ＴＬＳ　ｇｅｎｅ　ｏｎ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１６　ｃａｕｓｅ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ａｍｙｏ—　ｔｒｏｐｈｉｃ　ｌａｔｅｒａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２３（５９１８）：　１２０５一Ｉ２０８．　［１５］ＤｅＪｅｓｕｓ—Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ　Ｍ，Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ　ＩＲ，Ｂｏｅｖｅ　ＢＦ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘ—　ｐａｎｄｅｄ　ＧＧＧＧＣＣ　ｈｅｘａｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｒｅｐｅａｔ　ｉｎ　ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　Ｃ９ＯＲＦ７２　ｃａｕｓｅｓ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　９ｐ－ｌｉｎｋｅｄ　ＦＴＤ　ａｎｄ　ＡＬＳ　ＥＪ］．Ｎｅｕｒｏｎ。２０１１，７２（２）：２４５—２５６．　中国神经免疫学和神经病学杂志２０１３年５月第２ｏ卷第３期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ　２０１３，Ｖｏ１．２Ｏ，Ｎｏ．３　［１６］Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ　ＩＲ，Ｎｅｕｍａｎｎ　Ｍ，Ｂｉｇｉｏ　ＥＨ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｎｏｓｏｌｏｇｙ　ｆｏｒ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈ０ｌｏｇｉｃ　ｓｕｂｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　Ｐｒｏｅ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００８，１０５：６４＂３９－６４４４．　Ｅ１８３　Ｗｅｇｏｒｚｅｗｓｋａ　Ｉ，Ｂｅｌｌ　Ｓ，Ｃａｉｒｎｓ　ＮＪ，ｅｔ　ａ１．ＴＤＰ一４３　ｍｕｔａｎｔ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ｏｆ　ＡＬＳ　ａｎｄ　ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ　ｌｏｂａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ａｎ　ｕｐｄａｔｅ［Ｊ３．Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２０１０，　１１９（Ｉ）：１－４．　ｌｏｂａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００９，　１０６（４４）：１８８０９－１８８１４．　［１７］Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＢＳ，ＭｃＣａｆｆｅｒｙ　ＪＭ，Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｙｅａｓｔ　ＴＤＰ一４３　ｐｒｏｔｅｉｎｏｐａｔｈｙ　ｍｏｄｅｌ：Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｔｅｒ—　（收稿日期：２０１２—１１－１６）　（本文编辑：时秋宽）　ｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ＴＤＰ一４３　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．　多发性硬化与妊娠　黄澄李淑华　摘要：多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，目前认为ＭＳ　是受遗传和周围环境因素影响的复杂疾病，青年女性为主要易感人群。因此本文就ＭＳ与妊娠的关系，如妊娠　过程中ＭＳ病程的变化、ＭＳ对妊娠结果的影响以及妊娠期间ＭＳ治疗等研究进展做一综述。　关键词：多发性硬化；妊娠；治疗　中图分类号：Ｒ７４４．５　１文献标识码：Ａ文章编号：１００６—２９６３（２０１３）０３－０２１９－０３　多发性硬化（ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）是一种中　１．２、对ＭＳ复发率和疾病进展的影响　大多数　枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病。流行　病学研究结果显示，ＭＳ发病存在性别差异，全世　界男女比例大约为１：２，青春期该比例增至１：　４［１］。研究认为妊娠对ＭＳ患者复发率降低有益。１９９８　年Ｃｏｎｆａｖｒｅｕｘ等［３　在１２个欧洲国家进行了第一　个大型的前瞻性研究（ＰＲＩＭＳ研究）后认为，ＭＳ　患者妊娠后平均复发率随妊娠时间的延长而降低，　特别是妊娠后３个月，但在产后的头３个月内恶化　的危险性有所增加，之后的复发率与妊娠前无统计　学差异。　一其发病高峰期在３Ｏ岁左右，不少女性患者正　处于育龄期，因此ＭＳ与妊娠的关系成为一个重要　研究内容。目前有关ＭＳ患者妊娠的研究多针对　复发一缓解型ＭＳ（ｒｅｌａｐｓｉｎｇ—ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＲＲＭＳ）患者，而国内有关妊娠过程中　ＭＳ病程的变化，ＭＳ对妊娠结果的影响，以及妊娠　项多变量回归分析研究结果显示，２７７例妊　娠的ＭＳ妇女中，妊娠与再次复发之间无独立的相　关性＿４］。Ｄ’ｈｏｏｇｈｅ等［５］也提出，妊娠可为ＭＳ的　远期预后带来少许的益处，与未妊娠的ＭＳ患者相　比，其致残进展时间更慢。Ｇｏｏｄｉｎ　通过５年随访　研究发现，妊娠后患ＭＳ者与妊娠前患ＭＳ者相　比，其发病至致残的时间约长５Ｏ　。以上研究均　提示妊娠有延缓ＭＳ进展的作用，这与妊娠期间雌　期间ＭＳ治疗的研究报道较少。本文对ＭＳ与妊　娠关系的研究进行综述，为女性ＭＳ患者围妊娠期　的相关问题提供理论依据。　１妊娠对ＭＳ病情的影响　１．１　对ＭＳ发病率的影响　妊娠期ＭＳ患者的　发病率一直是研究者们争议的热点。Ｔｈｒｏｗｅｒ［２］　调查了１００例年龄在１５～５Ｏ岁的女性ＭＳ患者，　孕激素发挥保护性作用有关［７］。　１．３哺乳对ＭＳ的影响　哺乳喂养对产后ＭＳ　患者在妊娠期内没有发病，但有９例在分娩后８个　月内发病，通过统计分析发现，分娩前８个月内发　病的危险性显著低于分娩后８个月，但分娩后发病　的危险率与非妊娠期无统计学差异。　复发率的影响存在着争议。Ｌａｎｇｅｒ—Ｇｏｕｌｄ等的最　近一项研究表明，专门的哺乳喂养和伴随的停经能　够减轻产后复发的风险［８］。然而，最近大多数研究　证明，哺乳喂养的母亲与非哺乳喂养的母亲在产后　复发率上并无统计学差异，非哺乳喂养或喂养少于　２个月的母亲产后复发率仅轻微增加ｌ＿ｇ］。　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—２９６３．２０１３．０３．０１８　作者单位：５３００２１广西江滨医院神经内三科（黄澄）；１００７３０　北京医院神经内科（李淑华）　通讯作者：黄澄，Ｅｍａｉｌ：Ｈｕａｎｇｃｈｅｎｇ８Ｏ１２＠１６３．ｃｏｒｎ　２　ＭＳ对妊娠结果的影响　２．１　ＭＳ患者妊娠期的并发症和分娩方式　大量