芯片毛细管电泳的系统级建模与仿真技术研究

第２３卷第２期　２０１０年２月　传感技术学报　ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＳＥＮＳＯＲＳ　ＡＮＤ　ＡＣＴＵＡＴＯＲＳ　Ｖｏ１．２３　Ｎｏ．２　Ｆｅｂ．２Ｏ１０　Ｓｙｓｔｅｍ・Ｌｅｖｅｌ　Ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ａｎｄ　Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｃｈｉｐ—Ｂａｓｅｄ　Ｃａｐｉｌｌａｒｙ　Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　ＹＥ　Ｆａｎｇ，ＹＵＡＮ　Ｗｅｉｚｈｅｎｇ　，ＬＩ　Ｈｏｎｇｗｅｉ　（Ｍｉｃｒｏ　ａｎｄ　Ｎａｎｏ　Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ　Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’㈣７１００７２，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｏ　ｄｅｖｅｌｏｐ　ｃｏｍｐｕｔｅｒ　ａｉｄｅｄ　ｄｅｓｉｇｎ　ｓｏｆｔｗａｒｅ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ　ｃｈｉｐ　ｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｅ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｍｏｄ—　ｅｌ　ｏｆ　ｃｈｉｐ—ｂａｓｅｄ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　ｗａｓ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｓｙｓｔｅｍ—ｌｅｖｅｌ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅ　ｌｅｎｇｔｈ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｃｈａｎｎｅｌ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ　ｏｆ　ｂａｎｄ　ａｒｅ　ｍａｉｎ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｔｈａｔ　ｈａｖｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　ｓｅｐｅｒａ－　ｔｉｏｎ　ｃｈｉｐｓ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｆｉｎｉｔｅ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ｍｏｄｅｌ，ｔｈｅ　ｓｐｅｅｄ　ｏｆ　ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ　ｍｏｄｅｌ　ｅｎ－　ｈａｒｔ（・ｅｓ　ｕｐ　１００　ｔｉｍｅｓ　ｗｉｔｈ　ａ　ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｒｒｏｒ　ｏｆ　３．８％．Ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｃｈｉｐ—ｂａｓｅｄ　ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｅｌｅｃ－　ｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｍｏｄｅｌ　ｗｅ　ｐｒｏｐｏｓｅｄ　ｃａｎ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｍｏｒｅ　ｓｐｅｅｄｉｌｙ，ｍｏｒｅ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｓｉｍｕｌａｔｅ　ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ　ｃｈｉｐ；ｃｈｉｐ—ｂａｓｅｄ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ；ｓｙｓｔｅｍ—ｌｅｖｅｌ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ；ｍｕｌｔｉ—ｐｏｒｔ　ｅｌｅｍｅｎｔ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ＥＥＡＣＣ：７３２０Ｗ　芯片毛细管电泳的系统级建模与仿真技术研究术　叶　芳，苑伟政　，李红卫　（西北工业大学陕西省微／纳米系统重点实验室，西安７１００７２）　摘　要：芯片毛细管电泳分离是微流控芯片系统中的重要组成部分，其电泳分离效率直接影响着芯片的整体功能。本文运　用多端口组件模型技术建立了逶迤型芯片毛细管电泳分离的参数化行为模型及系统级模型。模型仿真结果与有限元仿真软　件的仿真结果相比较，仿真速度提高了１００多倍，而相对误差小于３．８％，表明论文所建立的芯片毛细管电泳分离行为模型，　能够在不降低系统仿真精度的同时更加快速高效地对系统性能做出评价。　关键词：微流控芯片；芯片毛细管电泳；系统级模型；多端口组件模型　中图分类号：ＴＰ２７１．３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００４—１６９９（２０１０）０２—０１８３—０５　体行为的仿真分析。该方法通常针对具有固定几何拓　扑结构和尺寸参数的微器件，不适合于设计的迭代与　优化；等效电路法采用电路分析的方法对其能量域进　行仿真和分析，局限性在于一般很难找到与系统相适　应的等效电路，而且还受到电路仿真器基本单元类型　的限制；可重用ＩＰ法可以弥补上述两种方法的不足，　微流控芯片技术是一种新型的分离分析技术，具　有体积小、易控制等优点，符合分析仪器微型化、集成　化、自动化的要求，因此微流控芯片技术一经提出便　受到人们的广泛关注，并迅速成为微全分析领域中令　人瞩目的一个分支。芯片毛细管电泳分离是微流控　芯片系统中的重要组成部分，电泳分离效率直接影响　着芯片的整体功能。传统的微流控芯片系统的设计　多采用基于有限元的设计方法，设计周期长、循环次　数多，开发出来的微流控芯片系统成本高，不能满足　微流控芯片系统快速增长和批量化生产的要求。因　它的基本思想是将微流控芯片系统分解为多个结构功　能部件，再将这些结构功能部件建立为参数化的组件　模型，组件模型按照器件的拓扑结构相互联接形成网　络，进而表征整个微流控芯片系统。目前已有多家研　究机构开始采用这种思想，对微流控芯片系统等　此，采用先进的设计方法开发相应的微流控芯片计算　机辅助设计软件，对于降低设计成本、缩短设计周期，　ＭＥＭＳ产品进行建模与仿真。如国外Ｃｏｖｅｎｔｏｒ公司的　ＡＲＣＨＩＴＥＣＴ、加州大学Ｂｅｒｋｅｌｅｙ分校的ＳＵＧＵＲＬ２　Ｊ、Ｃａｒ－　ｎｅｇｉｅ　Ｍｅｌｌｏｎ大学的ＮＯＤＡＳ　以及我国西北工业大学　提高产品的竞争力具有十分重要的意义。　基于通用建模思想的微流控芯片系统级建模方法　主要有黑箱法、等效电路法和基于可重用芯核（ｉｎｔｅｌ—　的（ＭｕＰＥＮ）多端口组件模型法　等。　本文以逶迤型芯片毛细管电泳为研究对象，应　ｌｅｃｔｕａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ，ＩＰ）法　。黑箱法将器件的降阶宏模型　以“黑箱”的形式插入电路仿真器中，进而实现系统整　项目来源：国家自然科学基金资助（５０５０５０４０）　收稿日期：２００９—０９—０８　修改日期：２００９—１０—１４　用基于解析表达式的多端口组件网络模型技术，提　１８４　传感技术学报　Ｕ＝ｔｘＥ　第２３卷　（３）　取了逶迤型芯片毛细管电泳各部分的行为参数，并　在此基础上搭建了其系统级网络模型，通过仿真比　其中肛为分离长直通道中缓冲液的合淌度，由电泳　淌度和电渗淌度共同决定。　将式（２）、式（３）代人样品传输方程（１），并令　＝　、叼＝ｙ／Ｗ、７Ｉ＝Ｄｔ／Ｗ２，较，验证了基于多端口组件模型的系统级仿真技术　在芯片毛细管电泳设计中的可行性及有效性，为开　发微流控芯片计算机辅助设计软件奠定了基础。　Ｗ表示通道宽度。则　ｌ　参数化行为模型的建立　为了在有效的芯片上容纳足够长的分离通道，　方程等效为：　通常将分离通道设计成逶迤型。根据逶迤型分离通　ａ７　ａ∈　８筹　　＝　０２Ｃ＋（４）　道的结构和功能，本文将逶迤型分离通道分为分离　长直通道、Ｕ型分离通道、进样通道以及检测通道等　四部分，如图１所示。　Ｕ型分离通道　进　Ｕ型分离通遁　图１逶迤型芯片毛细管电泳　芯片毛细管电泳控制方程由电场分布方程、缓　冲液流场方程以及分离样品传输方程等来描述。根　据芯片毛细管电泳各组成部分结构及功能的不同，　分别对分离长直通道、分离Ｕ字型通道以及进样通　道和检测器等的参数化行为模型进行提取。　１．１　分离长直通道的参数化行为模型　假设样品为粘性不可压缩的均质流体，不考虑样　品分布和温度变化对流体的影响，在电场作用下，样　品传输方程如式（１）所示　。。』。　Ｕｘ　塞＋“＋“，ｙ　　＋一　ＬＯｃ＋　ＯＵｚ：Ｄ（ｚ～＋Ｏ塑Ｘ２＋　）　Ｊ　（　Ｌ　１）　其中Ｕ　，Ｕ　，　分别为样品在ｘ．ｙ、　轴方向上的速度，　由Ｈｅｌｍｈｏｈｚ—Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉ方程决定　，Ｄ是样品　的扩散系数，Ｃ为样品溶液的浓度。　芯片毛细管通道的横截面通常为矩形，电场在分　离长直通道中呈均匀分布，因此可等效为一固定电阻，　阻值大小由长直通道的几何尺寸以及通道中缓冲液的　电导系数等决定。通道中的电场分布如式（２）所示：　＝　Ｌ　（２）　其中Ａ４，为长直通道两端的电势差。　由于分离长直通道中的双电层厚度与分离长直　通道的宽度相比，可以忽略不计，因此分离长直通道　中缓冲液的流速满足Ｈｅｌｍｈｏｈｚ—Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉ条件，　其中丁代表分子轴向传输与径向传输的速度比，式　（４）的边界条件为：　ｃｌＴ　ｃ（　’０）　（５）　．。．，　对于分离长直通道，样品一直包含在通道中，那　么此时变量　的取值范围为（一∞～＋。。），变量　的取值范围为（０～１）。　定义两组变量：　ｃ　（叼，　）＝Ｊ　ｃ（　，叼，　ｒ）　（６）　（７＿）　Ｊｏ　（叼，　）ｄｔ，７　（７）　其中Ｃｐ和ｍ　分别代表第Ｐ个瞬态变量在分离长直　通道７７处的样品浓度分布和平均浓度。将式（５）、　式（６）代人式（４）中，有：　Ｏ　ｒ　：　ｄ　＂　＋ｐ（ｐ—１）ｃ　‘　（８）其中，　－０，ｃｐ　Ｉｔ＝ｏ＝Ｃｐｏ　ｒ／　．。．。将式（５）、式（７）代入式（４）中，有：　孥－ｐ（ｐ－１）　７７　（９）　其中，ｍｐ（Ｏ）＝，　Ｊｏ％０（ｒ／）ｄｒ／。　当Ｐ＜０时，令Ｃｐ：０，即只考虑Ｐ＞０的情况，这种　分析方法叫作空间瞬态分析（ｓｐａｔｉａｌ　ｍｏｍｅｎｔｓ）　。　。　当Ｐ＝０时，对式（８）、式（９）进行简化、求解，可　以得到　１　：０　（１、一一，０）　ｃ。（叼，ｒ）＝∑ｄ　ｅ一‘　’。ｃ０ｓ（ａｔｒｒｙ）　（１１）　其中ｄ　＝口　Ｊ　ｃ（ｘ】（叼）ｃ０ｓ（ｍＴｒｒ／）ｄ叼，当ｍ：０时，　＝１；当ｍ＝１，２　，３，…等时，　＝２。如果Ｃ０ｏ（＇ｒ／）＝１，　那么ｄ　＝ｚＪ　Ｊ　ｃｏｓ（ｍｒｒｒ／）ｄ　，进而ｃ０（＇７，７Ｉ）＝１。　第２期　叶　芳，苑伟政等：芯片毛细管电泳的系统级建模与仿真技术研究　１８５　由式（１０）可以看出，通道中样品溶液总质量保　持不变，即满足质量守恒定律。式（１１）表明，如果　筹　－ｏ，　一ｔ　通道的初始质量浓度相同，则它们在通道的任何位　置都相同，满足质量守恒定律的要求。　当Ｐ＝１时，对式（８）、式（９）进行简化，并进一　由于Ｕ型分离通道的通道半径ｒ远远大于通道　的宽度，因此无量纲的流速“　近似等于半径无穷大　的分离通道　，将边界条件代人式（１９）中，可近似　得到弯道处的流速，进一步代人样品传输方程（１）　步分别求解，可以得到：　ｃ　（７７，Ｊ『）＝∑ｓ　（　『）ｃＯＳ（ｍ￣ｒ／）　（１２）　中，如令Ⅱ　＝—Ｕ　一１、　＝ｕ　一１，贝０有　ｍ１（７＿）＝ｃｏｎｓｔａｎｔ　（１３）　其中　ｓ　（　）＝　（０）ｅ　（１４）　ｓ　（０）：　ｆ　ｃ１０（ｒ／）ＣＯＳ（ｍ￣ｒ／ｒ）ｄｒ／　（１５）　当ｍ＝０时，　＝ｌ；当ｍ＝１，２，３，…等时，　＝２。　Ｃ。。（７７）代表了谱带质心在轴向方向上的初始位置。　当Ｐ＝２时，我们并不关心Ｃ　的物理意义，只关　心ｍ：的物理意义，它代表了谱带在轴向方向上谱　带展宽的方差，根据式（１６）　２：　ｚ（　一　ｍ１）　（１６）　，７Ｚ０　ｍＯ　可以得出：　ｒｏ２（　ｒ）—：　＋２　（１７）　至此，得到与芯片毛细管电泳分离相关的各种　参数，分离长直通道的参数化行为模型总结如下：　ｔ　＋１＝ｔ　＋△ｆ　ｓ　（ｉ＋１）＝ｓ　（　）ｅ　）　（ｉ＋１）＝ｏｒ　（ｉ）＋２ＤＡｔ　：　其多端口组件模型见　２中的图３．芯片毛细管　电泳的系统级模型（ａ）。　１．２　Ｕ型分离通道的参数化行为模型　与分离长直通道不同，ｕ型分离通道的电场分　布不一致，贴近内径处的场强大，远离内径处的场强　小，因此分离ｕ型通道的参数化行为模型也与分离　长直通道不同。　定义叼＝（ｒ—ｒ　）／　，　＝（０一Ｏｔ）ｒ／ｗ，ｒ＝Ｄｔ／ｗ　，　ｒ　＝ｒ／ｒ，６＝ｗ／ｒ，其中一ｒ＝（ｒ　＋　）／２，　＝Ｕ／ｒ。将它　们带入拉普拉斯电场方程和Ｈｅｌｍｈｏｈｚ—Ｓｍｏｌｕｃｈｏｗｓ．　ｋｉ方程中，则有：　筹，＋专等＝０　“　＿－（　７７　＋　０ｒ　ｃ警）ｌ　　（１９）　式（１８）、式（１９）的边界条件为　等＝ａ　ａ等＋钾　ａ　嘞等　　ａ　、。　其边界条件为　ＯＣ＊　＝ｏ，ｃ　１　ｃ　（　，０）　。对式（２０）采用空间瞬态分析法，得到Ｕ型分离　通道的空间瞬态变量表达式为　鲁：　＋Ｐ（　＿２＋ｐ脚　（２１）　其中，　．。．　－０，ＧＩ　ｒ＝ｏ＝　）＝　誓＝　ｐ（ｐ一　）Ｊ０。　ｄ叩＋ｐ　上　ｄ／ｒ（２２）　其中，　（０）＝ｍｐｏ＝ｌ　Ｃｐｏ（／ｒ）ｄ／ｒ，只考虑ｐ＞０的情况。　当Ｐ＝０时，其分析过程同分离长直通道，这里　不再累述。　当Ｐ＝１时，式（２１）、（２２）可简化为　ａｔｒ　：　０　竹　＋脚。　（２３）、　　Ｊｎ　ＸＣｏｄ　（２４）　采用分离变量法，得出偏微分方程（２３）的解，　其解的一般形式为：　Ｓｍ（丁）＝Ｓｍ（０）ｅ一　＋Ｆ　（　）（２５）　其中Ｓｍ（０）＝　Ｊ　ｃ１ｏ（７７）ｃ０ｓ（ｍＴｒ／ｒ）ｄｒ／，　ｆｏ当巩＝０，２，４，…　ｒ　１８　当　＇２，３，…　６　将ｃ。（叩，　）＝１代入式（２４），则有：　Ｊｎ　ＸＣｏｄ７７：０　（２７）　即ｍ　（７＿）＝ｃｏｎｓｔａｎｔ，它表明谱带质心在通道上纵坐标　的位置始终保持不变，这与实际仿真结果非常吻合。　当Ｐ：２时，由于只关心ｍ　的大小，根据式　（２０）则有：　：　＋２丁＋Ｐ（　）　（２８）　ｌ８６　其中　传感技术学报　第２３卷　其多端口组件模型见　２中的图３．芯片毛细管　Ｐｅ　‘　蠹：１　．３　．５．　・　＼¨　｜）　ｅ山　＂　６４　（予　ｍ：＝１霉．３　，５．…　（　＼，‘　）　ｍ电泳的系统级模型（Ｃ）。　检测组件与进样组件不同，它主要用来对芯片　毛细管电泳的分离效率进行检测，通过检测组件的　加入可以实时检测出芯片毛细管电泳中的谱带展　宽、分离时间等与分离有关的参数，其参数化行为模　型如式（３０）所示。　ｔ。　＝ｔＩ　至此，与Ｕ型分离通道有关的各项参数已经提取，　其参数化行为模型总结如下：　ｔ　＋ｌ＝ｔ　＋Ａｔ　ｓ　（ｉ＋１）＝ｓ　（　）ｅ一‘ｍ　’　＋厂　（　ｒ）　（ｉ＋１）＝ｒ，　（ｉ）＋２ｒｗ　＋ｐ（　）　Ｒ：　５。　（　＋１）：ｓ　（　）　（ｉ＋１）＝ｏｒ　（ｉ）　（３Ｏ）　其多端口组件模型见§２中的图３．芯片毛细管　电泳的系统级模型（ｄ）。　其中　ｆｏ，当ｍ：ｏ，２，４，…　２芯片毛细管电泳系统级建模与仿真　芯片毛细管电泳各部分的参数化行为模型建立　６４　ｉ８　，当一’２，３，…　好后，便可以搭建芯片毛细管电泳的系统级模型，并　送人ｓａｂｅｒ仿真器进行系统级仿真，得到仿真结果。　Ｐｅ　＿ｗ＿　委器　ｅ＿（ｍ　为了验证仿真结果的正确性，本文运用有限元仿真　软件ＦＥＭＬＡＢ对所建模型进行仿真，并与系统级仿　蠹＝１　．３　．５（．　　，０　，』／　真结果进行比较。在这里，我们只讨论含有一对Ｕ　ｍ其多端口组件模型见２中的图３．芯片毛细管　电泳的系统级模型（ｂ）。　１．３进样和检测组件的参数化行为模型　型管的芯片毛细管电泳分离，如图２所示。　进样组件为芯片毛细管电泳提供一定的谱带，　并为系统提供一定的电场，其参数化行为模型比较　简单，如式（２９）所示。　ｔ０＝０　图２芯片毛细管电泳分离　｛　ｏｒ　（０）＝０　，　及两段互补ｕ型分离通道ｔｕｒｎ等组成。该芯片毛　细管电泳模型的具体尺寸以及缓冲液的具体参数如　表１所示。　表１　芯片毛细管电泳分离的模型参数　它分别由分离长直通道１．ｕｐ、ｌ—ｄｏｗｎ、ｌ－ｉｎｔｅｒ以　根据表１的模型参数和上文所提取的各部分多　端口组件模型，搭建纯扩散区芯片毛细管电泳分离　的系统级模型如图３所示。　：　，　ｃ　将搭建好的系统级模型送入ｓａｂｅｒ仿真器进行　其中Ｃ　为有限元仿真后的浓度曲线，Ｃ为使用多端　口组件模型仿真后得到的浓度曲线。　仿真，仿真结果如图４所示。　由图４可以看出，谱带通过弯道后尽管没有发　将组建模型仿真结果与有限元仿真结果相比　较，如图５所示。　生倾斜，然而谱带却发生了严重的展宽，因此在芯片　毛细管电泳工作时尽量避免工作在纯扩散区。将多　端口组件模型所得到浓度曲线与有限元仿真后所得　到的浓度曲线代入误差公式（３１）¨卜　Ｊ：　经计算，多端口组件模型与有限元仿真结果的　误差为３．８％。在相同配置的计算机下，使用有限　元仿真软件进行仿真所需的时间大约为使用多端口