清洁验证方法

清洁验证方法

清洁验证

1.0介绍

清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的

清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的

生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。

通过理论计算和数据分析确定一个„清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至

这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证

过程中， 应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往

往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确

认结合在一起 作为一个方案加以实施。

本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施

清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围

3.验证工作

3.1总则

在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验

证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。 所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一的编号。 在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁验证。在实

施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类验证

常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到了适

当的清洁状态。

3.2准备验证文件

验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者

的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证文件

须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和仪表

的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。

一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功 能和故障来打分：1)

影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。

在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出

以下题目：介绍、背景、范围、执 行人、试验规程(每一试验包括：目的，所需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验证的任

何试验方法必须预先得到批准。同时用 于测定流量、压力、温度等的仪器必须符合

计量标准。应检查其合格证书。在实施清洗验证时有关SOPs及批记录文件必须准备

好，并确认操作人员得到应有的培训。

清洗验证的所涉及的内容：取样、微生物、粒子、环境监控、整个工艺运行、

温度分布、化学和生物学参数、完好性、限度、范围、工艺流程、工艺参数如流量

和压力等、工艺时限、数额平衡、变通办法、培训等。 3.2.1设备设计，确定污染物及限度

检查需清洗的设备和在线清洗的设施的设计是否合理或是否专一。通过流程图、

管道阀门系统的检查确定清洗的范围。设备的编号必须准确。对于关键部分如：阀

的型号、位 置、死水管道、错误的倾斜度、„脏的存水湾?、不流动的区域等必须检查。

必须考虑到残留物、微生物、粒子和其它化学物质方面的风险。它们可能来自

前些批的产品、所用的清洁剂或是其它外源性物质。也可能由系清洗过程中产生的

污染。残渣是均匀分布还是集中在某一区域，或者是否在某一时间会减少或增加，

这些是很难确定的。这些取决于设备的设计。应当说明那些容易积存残渣的部位。 高

压、高温及大流量有助于防止残留物的积累。应根据残留物的情况来确定一个合理

的、实际的、可以达到并能检查的残留物 限度。这 包括所有的物质如：活性的、非活性的、清洁剂及安慰剂及它们之间相互反应的产物。评价时应考虑：来源、溶

解度、随时间的降阶情况、浓度或效价、毒性等。

对于微生物而言，重点在防，而不是等它出现了再去清除它。应当有证据来证

明，常规清洁不利于长菌，污染得到了控制。应当对管道。阀门、设备实施某种形

式的消毒。当根据SOP做清洗时，取得的数据应能重复地表明残留物降到了一个可

以接受的水平 (这一水平必须加以确定)。 要回答的问题是在什么情况下，设备已

清洁？变量(要控制的参数)是什么？

应对清洗规程和操作者根据SOP规定所作的行为进行可行性评价。并仔细检查

规程及文件要求的的各项说明。

3.2.2 清洗规程

清洗规程必须包括重要及关键的步骤，对关键步骤进行双重检查。在清洗过程

中应检查每一步骤及整个过程的控制时间。温度、体积、排放、混合等也应作检查。

对于清洗频率，应考虑残渣干燥后可能带来的影响，再确定是否每批之间需要清洗

或每天清洗一次或当改变生产品种时 使用不同的清洗方法。

在清洗过程中使用的清洁剂或 其它溶剂由于增加了产品的风险，因此必须注

意，并且希望这些试剂很容易被清洗掉或清洗后残留量很低。除特殊情况外，清洗

验证以前的试验是不可以接受的。设备在存放前应是干燥无积水，目检干燥是可以

接受的，但不能作为洁净标准。 但经过验证后，并经过核实确实按照SOP进行过清

洗，那么清洗就认为是有效的。清洗以后特别需要检查清洗过程的记录。

3.2.3分析方法

为了检测出可能的污染残留物如活性物、非活性物、清洁剂等，应首先确定分

析方法的灵敏度和专一性，否则，若检不出任何物质，倒有可能是方法本身不当的

原因。所以分析方法和取样方法应一起作挑战性试验。 但需要考虑的是可能很难从

供应商处得到有关清洁剂分解的详细资料。所做分析应能确认不存在潜在的污染物，

而不是做一些相反的工作，如：分析水质。 3.2.4取样方法

擦拭法和淋洗取样各有利弊。

擦拭法是基于单位面积残渣含量来评价和产品直接接触表面的清洁程度。但有

时会碰到困难如：想取样的地方被掩盖。擦拭材料和提取用溶剂不相容，以致回收

率较低， 或者很难找到适当的分析方法等。因此，必须对取样方法进行评价。

淋洗取样适合于大面积取样，有时也用于一些日常不拆洗的或难于接近的系统。

问题是有些污染物不易溶解或干燥的残渣不受溶剂影响。此外，样品有可能过于稀

释以致不能与正常生产相比，而这里主要的污染可能出现在开始状态。任何间接的

试验方法必须经过证明与设备有相应的关系，如：未清洁的设备经试验能显示它的

相应的状态。

3.2.5培训

对操作者必须进行与清洁设备有关的培训，并最终确定其是否具备适当的知识

和培训水平从及根据SOP执行清洗的经验。

清洗验证的试验应由所涉及到的部门来共同完成。验证组负责使参与清洗验证

的每一个成员明白他们所负的职责和怎样来实施验证工作。在运行设备和执行验证

时必须遵守生产规程和批生产文件，并且观察记录各个设定值和参数，并根据清洗

验证文件取样及检查。

3.2.6实施验证

一些原始数据、计算或结果须直接记录在文件中或将打印纸附在文件上，应避

免抄写，打印记录须有可追踪性，并 签上姓名和日期。记录须用钢笔填写且根据每

个文件的指导说明来做，当有错误需要改正时，在错误处划一条直线，将正确的写

在边上并签上姓名的日期。不允许使用涂改液。如果记录不可行或不恰当必须标上

„不可行?，并陈述理由。

任何失误和偏差必须记录在失误和偏差记录表内，见验证 总计划 4.4 .

3.4 准备验证报告

根据清洗验证文件实施的验证结束后，验证组长起草验证报告，每份报告都应

经相关部门或有关专家的同意和批准。特别是QA负责检查结果的准确性，或者部分交给其它部门或专家来执行。

在报告中必须总结实施过程中各种问题如失误、偏差、现存在问题等，也应陈

述本验证是否被通过的理由。验证报告应包括以下内容；小结、介绍、范围、数据

复 核、对失误和偏差及纠偏措施的评价、讨论、附录。

验证组负责保存所有验证文件，这些文件应分类并保存在安全防火的区域，保

存期至少为该设备的使用期再加上5 年。它也可和设备历史文件一起保存在验证总

计划内。

如果没必要再进行工艺确认，则清洗验证经批准后，使用部门应对已验证过的

设备负责。确认批准后，任何重要变更必须根据有关变更控制的 SOP 对其作出评价。

3.5 验证工作结束后