氟苯尼考的最新研究进展及临床应用

Ｉ兽药研究与应用Ｉ兽医导刊２ｏ１１年第１２期　氟苯尼考的最新研究进展及临床应用　许瑞　（驻马店市动物疫病预防控制中心，河南驻马店４６３０００）　氟苯尼考是新一代氯霉素类动　明：氟苯尼考对鸡大肠杆菌等９种标　大肠杆菌中分离出ｆｌｏｒ耐药基因、　准菌株的ＭＩＣ为０．２～１．６　ｕｇ／ｍｌ，　对耐氯霉素、甲砜霉素的鸡大肠杆菌、　从沙门氏菌、大肠杆菌和葡萄球菌　属中克隆到氟苯尼考耐药基因ｆｌｏｒ、　物专用广谱抗生素，具有抗菌广谱、　吸收好、体内分布广、安全高效等　特点，兽医临床广泛用于鱼类、牛、　鸡白痢沙门氏菌和猪大肠杆菌临床分　ｃｆｒ和ｆｅｘＡ。并且研究表明此质粒　离株仍有较强的抗菌作用。氟苯尼考　具有染色体整合位点，进一步分析　对耐氯霉素大肠杆菌菌株的体外药敏　显示，ｆ１ｏＲ基因是泵出蛋白ＭＦ超　猪、禽类等动物疾病的预防和治疗，　对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治　疗效果显著。本文主要从其药理学、　耐药机制及临床应用上的研究进展　进行概述。　一试验结果表明：３３株耐氯霉素的大　家族的一员。国外从牛、家禽、猪　肠杆菌对氟苯尼考高敏率达６３．６％，　耐药或低敏的达３６．４％。说明氟苯　源、人肠杆菌分离株的结合型或非　结合型质粒和染色体中检测到耐药　．氟苯尼考药理学的研究　ｌｏｒ，该基因与先前发现的ｆｌｏｒ　尼考对耐氯霉素的大肠杆菌有较好的　基因ｆ抗菌活性，同时也说明有相当一部分　和ＰＰ—ｆｌｏ的同源性均为９７％以上。　１．作用机理。氟苯尼考是氯霉　大肠杆菌对氟苯尼考具有耐药性。　素第三代产品，是甲砜霉素的氟化　衍生物，作用机理及抗菌谱同甲砜　Ｄｏｕｂｌｅｔ等从来源于法国和英国流行　病学上无相关性的２２株耐药大肠杆　二．细西对氟苯尼考耐药机　菌中检测到染色体携带的ｆｌｏｒ基因。　霉素和氯霉素，能够抑制细菌７０Ｓ　制的研究　杜向党等对豫北地区临床分离的１０２　核糖体，与５０Ｓ亚基结合，抑制肽　随着氟苯尼考在兽医临床的广泛　使用甚至滥用，细菌对氟苯尼考产　生耐药的现象越来越严重，一些常　见的病原菌耐药率非常高。而且由　株鸡源大肠杆菌氟苯尼考耐药基因　ｆｌｏＲ的检测。氟苯尼考耐药基因的　分子检测显示，有４５．１％的菌株显　示ｆｌｏＲ基因阳性。　酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸，　干扰蛋白质的合成，抑制细菌生长。　但抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，　且对甲砜霉素和氯霉素耐药的菌株　于不同国家或地区对抗生素的使用　仍对氟苯尼考敏感。　现在氟苯尼考的耐药机制更加　复杂，而不单单是ｆｌｏｒ基因的问题。　国内外研究表明，耐氟苯尼考基因　情况不一样，所以选择性压力不同，　２．抗茵活性。氟苯尼考具有极　耐药方式和耐药率也有很大不同，　广的抗菌谱，能透过血脑屏障，对　且很多耐氟苯尼考的菌株常常表现　ｆｌｏｒ基因常常与不同的转座子或插　动物细菌性脑膜炎的治疗效果很　出对四环素类和喹诺酮类药物等的　入序列等移动元素相连，国外对沙　门氏菌、大肠杆菌染色体都有报道。　大肠杆菌ｆｌｏｒ基因质粒作为一个转　好。试验表明：其抗菌活性明显优　耐药，呈现多重耐药的特性很值得　于当前的抗菌药物。王丽平等利用　我们注意。　微量稀释法测定了氟苯尼考和三甲　１９９６年，日本的Ｋｉｍ等人首　座子的～部分国外在牛上也有所报　道，ｆｌｏｒ基因与转座子或插入序列相　氧苄氨嘧啶对ｌ　ｌ株畜禽常见病原菌　次从鱼巴氏杆菌质粒中发现耐氟苯　的ＭＩＣ值，结果表明：氟苯尼考对　尼考的基因并克隆测序将其命名为　连，这种形式有助于其在不同质粒　ｌ１株病原体有较强的体外抗菌活性，　ＰＰ—ｆｌｏ。随后，Ｂｏｌｔｏｎ、Ａｒｃａｎｇｉｏｌｉｔ　和染色体之间进行扩散。相关的具体　整合的转座子，如Ｔｎ５５４，Ｔｎ５４０６，　其ＭＩＣ值均小于８ｕｇ／ｍｌ；胡功政　相继从沙门氏菌、大肠杆菌病原菌　等对氟苯尼考及其与多西环素联合　ｏｒ基因与转座子、插　中克隆得到耐氟苯尼考的耐药基因　Ｔｎ５５８等。Ｆｌ的体外抗菌活性作了研究，结果表　ｆ　　ｌｏＲ，之后又有人从牛，猪等致病　入序列以及整合子等移动元素连接，４６　１投稿信箱ｓｙｄｋ２００７＠２６３．ｎｅｔ　ｍ￣－ＴＵ　２ｏ１　１年第１２期ｌ兽药研究与应用ｌ　使其能在细菌之间进行转移，使越　景非常广阔。　鸭疫里氏杆菌病，都有很好的疗效。　２．氟苯尼考在治疗猪病上的应　来越多的细菌对氟苯尼考产生耐药，　而且往往伴随这些移动元素的还有　四．氟苯尼考在临床应用上　用。氟苯尼考主要用于治疗猪传染　其他耐药基因，如四环素类耐药基　的研究　性胸膜肺炎、猪肺疫、气喘病、萎　因ｔｅｔＡ和ＥＳＢＬｓ相关基因，从而造　１．氟苯尼考在家禽上的应用。　缩性鼻炎、链球菌病、猪副嗜血杆　菌病等猪的呼吸道疾病及猪霍乱沙　门氏菌，能有效控制由沙门氏菌和　大肠杆菌引起的猪肠道感染。本品　成细菌的多重耐药性。　用氟苯尼考防治鸭的传染性浆膜炎，　治疗同群中有临床症状的病鸭有效　三．氟苯尼考的制剂研究进展　氟苯尼考制剂形式主要有针剂、　粉剂、饮水剂三种剂型。市场销售的　率达９６．８％，预防同群中尚未表现　临床症状的假定健康鸭的有效率为　推荐作为巴氏杆菌病（猪肺疫）、猪　９７．１％。祝俊杰等以试管法测定２０％　传染性胸膜肺炎和副猪嗜血杆菌病　的首选药物，特别适用于对氟喹诺　酮类药物有耐药性细菌的治疗，宋　主要氟苯尼考制剂有注射剂（主要　氟苯尼考可溶性粉和１０％氟苯尼考　规格为含氟苯尼考３０％、１０％和５％）、　预混剂对鸡大肠杆菌０７８的最低抑　粉剂（含氟苯尼考１０％、２％）、溶液　菌浓度（ＭＩＣ），然后对实验性鸡大　彦等以５０　ｇ／ｔ混饲治疗人工诱发的　剂（含氟苯尼考２．０％）和预混剂（含　肠杆菌病病鸡进行治疗试验，内服　猪放线杆菌性胸膜肺炎，治愈率达　氟苯尼考５．０％）４种剂型。农业部　５　ｄ，每天２次，结果表明２０％氟苯　１００％；而甲砜霉素治疗组的治愈　已经将氟苯尼考、氟苯尼考预混剂　尼考可溶性粉和１０％氟苯尼考预混　率低于５０％，氟苯尼考对胸膜肺炎　（规格：５０　ｇ：氟苯尼考５　ｇ）、氟苯　剂ＭＩＣ均为１６ｍｇ／Ｌ，以氟苯尼考　放线杆菌有较高的抗菌活性，ＭＩＣ　为０．２５　ｕｇ／ｍｌ；对链球菌的ＭＩＣ　尼考注射液（规格：２　ｍｌ：氟苯尼考　可溶性粉１．０ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ给鸡饮　０．６　ｇ）等２种剂型共２个规格收载为　水后，对大肠杆菌病的治愈率分别　国家兽药质量标准（２００３版）。　现在国内已经有众多动物药品生　产企业生产前述剂型的产品。目前　为９３．３％、８３．３％和７０．０％，药物对　为０．５　ｕｇ／ｍｌ；骆永泉等用氟苯尼　考防治猪传染性胸膜肺炎与链球菌　照组治愈率为８０．０％。感染对照组　混合感染的猪，治疗有临床症状患　的死亡率高达６０．０％，说明用氟苯　尼考治疗鸡大肠杆菌具有很好的效　果。毕聪明等应用氟苯尼考长效制剂　猪的有效率为９８．５％预防假定健康　猪的有效率为９７．１％。杨汉春等报　道，母猪在产前一星期和产后一星　国内已有氟苯尼考专用助溶剂面市。　该助溶剂系专门用于溶解氟苯尼考，　高，使用方便，贮存时间长，低温　不会结冰等优点。使用时根据所需　达到的浓度，称取一定量的氟苯尼　考，加入相对应数量的助溶剂，充　分搅拌均匀，即可溶解。　具有溶解快，溶解性能好，稳定性　和丁胺卡那霉素对大肠杆菌质控菌　期，在每吨饲料中添加２％氟苯尼　ＡＴＣＣ２５９２２、　菌株Ｋ８８、ＨＤ１０４７　考预混剂５００～１　０００　ｇ和泰乐菌素　５０～２００　ｇ，可抑制或清除母猪体内　猪肺炎支原体的繁殖，降低排菌率，　猪的感染。　３．氟苯尼考在反刍动物上的应　和临床分离３６株大肠杆菌进行鸡大　肠杆菌病的临床疗效试验，结果质控　均敏感，３６株临床分离菌株对氟苯　菌株和Ｋ８８、ＨＤ１０４７株对氟苯尼考　减轻对产房的污染，可防止哺乳仔　复方氟苯尼考可溶粉及其注射液　尼考的敏感率为９６．２％，治愈率及　（作者：余祖功），２０％氟苯尼考注　有效率均高于感染对照组和丁胺卡　用。氟苯尼考治疗牛呼吸系统疾病　射液（作者：李荣誉），布洛芬一ｐ一　那霉素对照组（Ｐ＜０．０１），表明氟苯　疗效显著，氟苯尼考注射剂可用于　环糊精包合物（作者：李荣誉），吡　尼考长效制剂对大肠杆菌的治疗疗　各阶段肉牛。在欧洲的一项临床试　喹酮固体分散体泡腾片、氟苯尼考固　效很好。杨鸿等用氟苯尼考２００　ｍｇ／　验中，２６９头３～９月龄患呼吸系统　体分散体（作者：王敏儒），增效联　ｋｇ饲料混饲给药，对人工诱发鸭大　疾病牛，治疗前以拭子法分离到６８　磺注射液（ＳＭＭ＋ＳＭ２＋ＴＭＰ，　肠杆菌病治愈率达９５．３％；吴南洋等　株巴氏杆菌，全部对氟苯尼考敏感，　作者：周振新）。制剂药理有：氟苯　报道，对自然发病的鸭疫里氏杆菌　而对氯霉素和羟氨苄青霉素有耐药　尼考＋多西环素合剂的作用（作者：　病，早期混饲给药（５０　ｍｇ／ｋｇ饲料）、　性的菌株分别为２９株和２株，临床　治疗有效率羟氨苄青霉素为５０％，　胡功政），氟苯尼考＋ＴＭＰ增效剂　注射剂饮水给药（５０　ｍｇ／Ｌ）治疗，　的作用（作者：叶启薇）等，这些　有效率分别可达８５％和１００％；可以　而氟苯尼考为８５％。氟苯尼考单独　现有研究成果说明新药剂的研发前　看到用氟苯尼考治疗鸭大肠杆菌和　使用对引起呼吸道疾病的３种主要　投稿信箱ｓｙｄｋ２００７＠２６３．ｎｅｔ　ｌ４７　ｌ兽药研究与应用Ｉ兽医导刊２ｏ１　１年第１２期　病原体（溶血性巴氏杆菌、多杀性巴　氏杆菌和嗜血杆菌）有很强的抑制　作用。对治疗牛呼吸道感染疾病具　有非常好的疗效。Ｇｒａｈａｍ报道氟苯　尼考对临床分离的２３４株菌株的最　小抑菌浓度（ＭＩＣ）均低于氯霉素，　在８　ｕｇ／ｍｌ以下对９８％的菌株尤其　对氯霉素耐药菌株如肺炎嗜血杆菌、　肺炎克雷伯氏菌、类细菌属有抑制　理配伍和用药后动物的机体反应，　尽可能的减少耐药性的发生。结合　妙菌素合用，这种方法欠妥，　为　从药理学的角度讲，两者不町联合　应用。但氟苯尼考可与四环素类，　如强力霉素联用。　５．本品有血液系统毒性，虽　然不会引起　可逆的骨髓再牛障　临床有以下９点注意事项供参考：　１．氟苯尼考不宜与大环内酯类、　林可胺类及泰妙菌素（支原净）联合　用药，合用时可产生拮抗作用。不　可与１３一内酯胺类及氟喹诺酮类联　碍性贫血，但其引起的可逆性　合用药，因本品是抑制细菌蛋白质　细胞生成抑制却比氯霉素更常见。　疫苗接种期或免疫功能严重缺损　的动物禁用。　合成的速效抑菌剂，后者属繁殖期　作用；对阿莫西林耐药的嗜血杆菌　速效杀菌剂。在前者的作用下，细　的ＭＩＣ为０．５ｕｇ／ｍｌ；对溶血性、　菌蛋白质合成迅速被抑制，细菌停　止生长繁殖，使后者的杀菌作用减　弱。故在治疗需要发挥快速杀菌作　６．本品有较强的免疫抑制作用，　约比氯霉素强６倍。操继跃等人研　究发现，氟苯尼考对正常鸡的体液　免疫具有抑制作用，饮水添加给药　在高（２５０　ｍｇ／Ｌ）、中（１５０　ｍｇ／Ｉ　）ｌ齐Ｉ　ｊ多杀性巴氏杆菌和嗜血杆菌等引起　的牛呼吸道疾病以及牛的腐蹄病有　明显的疗效。Ｃｒａｅｎｅ报道牛单剂　用时，不可同用。不能与磺胺嘧啶　量静注氟苯尼考（２０　ｍｇ／ｋｇ），能　钠一起混合肌注。Ｅｌ服或肌注给药　很好渗透进入脑脊液中，峰浓度为　４．６７±１．５１　ｕｇ／ｍｌ，平均滞留时间　时忌与碱性药物合用，以免分解失　效。也不宜与盐酸四环素、卡那霉素、　量下，新城疫抗体滴度较对照组降　低显著且持久；而／Ｊ，）／ｉ］量（５０　ｍｇ／Ｉ　）　８．７　ｈ，对嗜血杆菌能维持有效血药　三磷酸腺苷、辅酶Ａ等混合静脉注　浓度２０　ｈ，可作为治疗脑膜炎的首　选药物。氟苯尼考在泌乳奶牛的药　动学研究表明，乳房灌注给药吸收　优于肌注，而且血浆浓度显著高于　氟苯尼考对正常鸡体液免疫没有抑　制作用。　７．长期使用可能会引起消化机能　射，以免发生沉淀和降效。　２．肌肉注射后可能引起肌肉变　性、坏死，可颈部与臀部深部肌肉　交替注射，不宜在同一部位重复注　射。由于本品可能有胚胎毒性，妊　混乱和维生素缺乏或二重感染症状。　８．在防治猪病时，Ｊ！；ＬＩＪ，心谨慎，　静注４ｈ后的血浆浓度，生物利用度　要按照规定的剂量和疗程给药，小　（５４％）高于肌注生物利用度（３８％），　娠期及哺乳期家畜慎用，家禽在产　能滥用，避免产生不良后果；肾功　能不全患畜要减量或延长给药间隔　时间。　这对于乳房灌注给药治疗牛的乳腺　蛋期禁用。　有重要的实际意义。　３．在病猪体温较高时，可配合　解热镇痛药及地塞米松使用，效果　五．使用氟苯尼考的注意事项　临床对氟苯尼考的使用比较普　９．个别动物可能会出现短暂的　食欲下降，饮水减少或腹泻，肌汽　更佳。　４．在防治猪呼吸道综合征方面，　部位略有疼痛和轻微的组织反应现　象属正常现象，停药后即町恢复。　遍，在使用时要注意用法用量和使　有人推荐氟苯尼考与阿莫西林、氟　用目的，注意药物的联合使用、合　苯尼考与泰乐菌素、氟苯尼考与泰　』　参考文献（略）　—　、　９ｅ　—　”　ｑ　１■　■　弛　，　』，　ｗ　—　肿　—　（上接４５页）素。最好通过药敏试验，　片，加水适量１次灌服。或乳酸菌　酶４片，１次灌服。　４．病毒性腹泻。处方为：马尾　０片、磺胺脒１０片、酵母片５　选出敏感药物后，再行给药。临床　素片１ｍｌ，　上可应用庆大霉素、粘菌素、四环素、　片１次灌服。肌注亚硒酸钠ＶＥ５　连１０　ｇ、黄柏１０　ｇ、黄芩１０　ｇ、猪　ｇ，若腹泻剧烈　苓１０　痢疾灵、三甲氧苄氨嘧啶（磺胺增　肚胀者加鱼石脂２０　ｇ、泽泻１０　ｇ、车前子ｌ０　ｇ、　时，可增用药用炭片５０片。　效剂）等广谱抗菌药物。　米壳１０　ｇ、茯苓ｌ０　ｇ、白芍ｌ０　ｇ、　２．消化不良性腹泻。方用：焦　山楂３０　ｇ，焦白术、健曲、白芍、　３．细菌及毒素性腹泻。处方：　地榆ｌ０　ｇ、神曲１０　ｇ、麦芽１０　ｇ、　山楂１０ｇ、石榴皮１０ｇ、党参１０ｇ、　当归ｌ０　ｇ、黄芪１０　ｇ、熟地１０　ｇ、　白芍、黄连、木香、当归、葛根　１０　ｇ，栀子、枳壳、黄芩、柴胡　萝　籽、党参、枳壳１０　ｇ，麦芽、　茯苓２０　ｇ、升麻１５　ｇ、干姜２４　ｇ、　１５　ｇ，１付２煎，１次灌服。或用土　甘草１０　ｇ。水煎日服２～３次。町　取得较好的效果。口　苍术１５　ｇ，水煎汁２０　ｍｔ，多维素１０　霉素片５片、酵母片１０片、胃蛋白　４８　ｌ投稿信箱ｓｙｄｋ２００７＠２６３．ｎｅｔ