海藻酸钠作为药物载体材料的研究进展

综述与专论

海藻酸钠作为药物载体材料的研究进展

魏靖明 张志斌 冯 华 林 松 张 琨

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(西南交通大学生物工程学院,成都610031)

摘 要 综述海藻酸钠作为药物载体材料的研究进展;依据国内外的文献报道来阐述海藻酸盐凝胶材料、海藻酸钠共混材料、海藻酸钠化学改性材料作为药物载体材料的研究进展;海藻酸钠作为药物载体材料有很广阔的应用前景。关键词 药物载体材料,海藻酸钠,壳聚糖

Studyonalginateasdrugcarriermaterial

WeiJingming ZhangZhibin* FengHua LinSong ZhangKun(CollegeofBioengineering,SouthwestJiaotongUniversity,Chengdu610031)

Abstract Objective:overviewtheresearchprogressonalginateasdrugcarriermaterial;method:accordingtothe

domesticandforeignliteraturetoreportsaboutalginate,thestudyadvancementonalginategelatummaterial、alginatein-corporatedmaterialandalginatechemicallymodifymaterialwasexpounded;resultandconclusion:alginatewillbebroadlyusedasdrugcarriermaterial.

Keywords drugcarriermaterial,alginate,chitosan

海藻酸钠(ALG)又称海藻胶、褐藻酸钠或海带胶,是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇以后的副产品。海藻酸钠是海藻细胞壁和细胞间质的主要成分,海藻酸分子是由B-D-甘露糖醛酸(M)和A-L-古洛糖醛酸(G)2种单体组成的嵌段线性聚合物。在1个海藻酸分子中,可能只含有其中1种糖醛酸构成的连续链段,也可能由2种糖醛酸链节构成嵌段共聚物[1]。而海藻酸钠是海藻酸用碱中和后的产物。海藻酸钠易溶于水,是1种电荷密度很高的聚电解质,具有良好的生物降解性和相容性。

随着药物制剂的迅速发展,具有无毒、可生物降解、良好的生物相溶性、缓释和控释的药物载体材料已日益引人注目。海藻酸钠具有以上特性,已被大量用于药物载体材料。可将海藻酸钠药物载体材料分为海藻酸盐凝胶药物载体材料、海藻酸钠共混药物载体材料、海藻酸钠化学改性药物载体材料。下面介绍这3种药物载体材料的研究进展。

无毒等特点。其作为药物载体已得到广泛的关注。马萍等[3]用滴制的方法使海藻酸钠溶液与氯化钙溶液发生胶凝反应,

制备了海藻酸钙凝胶微球,并考察了凝胶微球的溶胀特性。结果显示,海藻酸钙凝胶微球在蒸馏水和pH=110的介质中均不溶胀;而在pH=618的磷酸缓冲液中,40min即溶胀完全,然后逐渐崩解分散。这些结果说明海藻酸钙凝胶微球能在胃液中保持原状,在肠液中溶胀,可作为药物的缓释载体。

海藻酸钙凝胶具有pH值依赖特性,所以海藻酸钙凝胶经常作为酸敏感性药物的载体材料。Sung等[4]就将酸敏感性非甾体抗炎药布洛芬制成海藻酸钙凝胶微球制剂,考察了制备方法、赋形剂及海藻酸钠/布洛芬的比例对包封率和溶出特性的影响。结果表明,在凝胶微球制备过程中赋形剂除了起赋形作用外,还对药物的溶出度有影响,由不同处方制备得到的凝胶微球布洛芬的包封率均>93%,不受海藻酸纳与布洛芬比例及赋形剂的影响。

Kengo等[5]制备了硝苯地平海藻酸钙凝胶微球,以市场销售的硝苯地平缓释片Adalat-L20为对照品做了狗体内药动学研究。结果表明硝苯地平凝胶微球缓释可达24h,有效血药浓度可以维持10h。而Adalat-L20在口服1h后就达到了最高血药浓度,24h后已检测不到药物,凝胶微球的药时曲线下的面积是Adalat-L20的215倍。这说明海藻酸钙凝胶可以作为疏水性药物的载体材料。

Sumihiso等[6]制备了吲哚美辛的海藻酸盐凝胶微球制

1 海藻酸盐凝胶药物载体材料

海藻酸钠是1种阴离子聚电解质多糖,利用二价阳离子交联其羧基可形成凝胶微球[2]。在海藻酸钠水溶液中加入Ca2+、Ba2+等阳离子后,海藻酸钠G单元上的Na+与二价离子发生离子交换反应,G基团堆积而成交联网络结构,从而转变成水凝胶。

海藻酸凝胶具有pH敏感性,粒径适宜,可防止突释,口服

基金项目:国家自然科学基金资助项目(50573061)四川省应用基础研究项目(07JY029-065);西南交通大学科学研究基金资助项目(2006B52)作者简介:魏靖明(1983-),男,硕士研究生,研究方向:高分子药物缓控释材料。

张志斌,教授,硕导,研究方向:生物医用材料。

第8期魏靖明等:海藻酸钠作为药物载体材料的研究进展

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剂,用贝克狗做了体内实验及在健康志愿者中考察了其生物利用度。实验结果显示,给药2h后可达最大血药浓度,有效血药浓度可以维持12h。可见海藻酸凝胶也是一种很好的酸性药物的载体材料材料。

贾云等[7]以牛血清白蛋白(BSA)为模型药物,海藻酸钠为包埋材料制备了微囊,研究了不同阳离子、BSA浓度对微囊的形态、粒径和包埋率的影响,并对该微囊包埋前后的完整性和体外溶出速度进行了测定。实验结果表明,用Ba2+制备的微囊成型稳定,粒径均一且具有良好的包埋率;在微囊制备过程中,BSA没有受到破坏,BSA蛋白分子保持了结构的完整性;用海藻酸钠作为包埋材料对蛋白有一定的缓释效果。这说明海藻酸钠微囊是一类好的蛋白药物或多肽等其它大分子药物的载体材料。

TakagiI等[8]研究了海藻酸钠凝胶在包埋脂质体的过程中对药物包埋率的影响因素,发现海藻酸使得脂质体内的水溶性药物泄漏,其与聚合物浓度、混合时间及钙离子有关;而从凝胶中挤压出水则不影响脂质体的包埋率。在药物的释放介质中药物的释放主要靠凝胶的降解,降解后仍有药物包埋在脂质体中。

此外,海藻酸钠对于滴眼剂来说也是1个理想的载体材料,给药方便。Cohen等[9]证明了海藻酸钠水溶液无需外加钙离子或其它二价、多价阳离子,在眼部便可形成凝胶。海藻酸钠形成凝胶的程度及相应毛果芸香碱的释放,取决于海藻酸钠主链上G单元的百分含量。当海藻酸钠主链上G单元含量超过65%时,只要和模拟泪液接触便可形成凝胶。体外释放实验表明,毛果芸香碱在24h内从海藻酸钠凝胶中缓慢释放,释放主要是通过扩散进行的。

大,且微球的熔蚀速率也慢,微球中药物的释放也受到了限制。

王毅超等[13]以海藻酸钠、壳聚糖为主要材料包裹幽门螺杆菌(HP)全菌超声蛋白抗原,制备了新型HP疫苗微球。所制备的微球形态规则;平均粒径3133tan;蛋白包封率约为6418%;微球呈显著缓释模式;缓释时间可达6d。海藻酸钠-壳聚糖微球包裹全菌蛋白可以作为疫苗的新型缓释制剂。

李军等[14]采用乳化凝胶法研制了海藻酸钠-壳聚糖包被的猪血红蛋白微囊。结果表明,海藻酸钠-壳聚糖-血红蛋白微囊具有较佳的形态和较小的粒径,平均粒径约1Lm,且具有相对较窄的高斯分布;血红蛋白在微囊中包埋率超过了90%;从微囊中持续释放时间可达1个月以上。海藻酸钠-壳聚糖-血红蛋白微囊有望成为可供静脉注射用的具有缓释作用的人工携氧治疗剂。

丘晓琳等[15]以低分子肝素为囊芯,通过乳化分散制备成微囊核,然后依次用壳聚糖和海藻酸钠通过大分子自组装形成了多层结构的复合微囊。微囊球形圆整;粒度分散好;平均粒径为(619?0185)Lm;对肝素的包封率最高可达到9315%。微囊的体外释放实验表明,药物半释放率的释放时间可长达3d。随着壳聚糖浓度或海藻酸钠浓度的增大,药物释放速率减小;释药速率随药物与壳聚糖质量比的增大而加大;交联度越高,微囊的释药速率越小;微囊在酸性条件下释药较快。

2.2 其它共混药物载体材料

MachlufM等[16]研究了用海藻酸-聚赖氨酸-海藻酸微球包埋间质细胞可产生睾丸激素,避免了频繁注射、口服失活、药物浓度不稳定及皮肤给药中的皮肤损伤等问题。睾丸激素浓度0151ng/ml在小鼠体内可保持超过3d,有望用于治疗男性荷尔蒙缺乏症和前列腺癌。

周英辉等[17]用海藻酸钠/明胶交联互穿网络聚合物作为基材,以戊二醛和氯化钙溶液作为交联剂,对质子泵抑制剂药物奥美拉唑进行包埋,制备了pH敏感型微囊药物制剂。测定了不同交联时间及不同pH值环境下的释放规律,结果表明,此制剂在酸性环境中可持续释放,且释放百分率较小,而在碱性环境中为突释型制剂。此体系适用于在酸性环境(如胃)中需要保护药效,防止药物失活;在碱性环境(如小肠)中发挥药效的药物制剂。

颜秋平等[18]用微乳化-离子交联法制备包覆阿霉素的海藻酸钠/碳包铁复合纳米微球,以水溶性碳二亚胺作为交联剂,将载药微球与单抗Habl8连接,制备出了免疫磁性药物纳米微球。该微球平均粒径约为17112nm,铁含量为1416%,载药量可达1018%,具有强磁响应性和长时间的药物缓释效果。同时在体外该微球能够与靶细胞特异性地结合。这种免疫磁性药物纳米微球可望成为一种优良的靶向肿瘤药物载体。

大豆分离蛋白也具有良好的生物相容性,能用于保养胃肠道,缓解慢性肾病,预防和治疗骨质疏松症及癌症[19]。陈云等[20]用钙离子交联海藻酸钠/大豆分离蛋白共混溶液,制备了海藻酸钠/大豆分离蛋白凝胶微球。海藻酸钠/大豆分离蛋白凝胶微球同时兼有海藻酸钠pH响应性质和大豆分离蛋白的生理活性,可望用于功能集成的药物载体。另外,该共混微球经碱处理可形成大孔凝胶微球,有利于大量药物的负载与控释。2 海藻酸钠共混药物载体材料

2.1 海藻酸钠-壳聚糖共混药物载体材料

海藻酸钠引入聚阳离子可通过静电作用在微球表面形成聚电解质复合物膜[10]。壳聚糖生物相容性良好。在海藻酸钠中添加壳聚糖,海藻酸钠和壳聚糖之间发生静电相互作用,形成聚电解质复合物。这类聚电解质复合物既可以作为药物的释放载体,从而提高微囊的稳定性和载药量,又可以调节药物释放度,同时可以加强海藻酸钠的pH值依赖性。

海藻酸钠-壳聚糖共混材料也已作为多种药物的载体材料。

付加雷等[11]使用注射器手工滴制的方法以海藻酸钠和壳聚糖为原料,制备了干扰素-tau微囊。结果表明,海藻酸钠-壳聚糖微囊具有pH敏感性,可以根据药物的吸收特点来调节海藻酸钠和壳聚糖的浓度,使其在不同的pH值时膨胀以释放药物,即在不同的胃肠道部位进行药物释放,以达到药物的最佳吸收利用。海藻酸钠-壳聚糖微囊法用于干扰素-tau等肽类药物的包封,其制备方法简单、快速,且干扰素-tau包封率很高。制备的微囊在模拟胃液中释放率很低,而在小肠液中释放率却很高,从而避免了胃酸和胃酶的分解。因此,海藻酸钠-壳聚糖微囊有望用于干扰素-tau或其它肽类药物等大分子药物的载体材料。Sezer等用葡聚糖70000作为大分子模型药物,证实了海藻酸钠-壳聚糖微球比单独的海藻酸微球载药量[12]

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化工新型材料

料将具有更广阔的应用前景。

第35卷

3 海酸钠化学改性药物载体材料

迄今为止,海藻酸钠的化学改性材料作为药物载体的应用比较少。有报道称海藻酸钠的季铵盐与烷基化试剂反应可以制备出宽范围的海藻酸酯。这种含有药理活性醇的酯的独特之处在于修饰的聚合物可作为药物释放的载体。

吴宏等[21]将海藻酸钙水凝胶与丙烯腈单体进行不同程度的接枝共聚改性,用FTIR加以分析,并且测定了以水杨酸为模拟药物的改性海藻酸钙水凝胶在不同介质中的药物释放量。实验表明,改性海藻酸钙水凝胶的药物释放量既与介质有关,也取决于接枝率的大小。

海藻酸钙水凝强度与韧性都不理想。因此,海藻酸钙水凝胶的应用受到了一定程度的限制,必须对其进行改性。吴宏等[22]还以过硫酸钾为引发剂,研究了醋酸乙烯酯(VAc)与海藻酸钙小球的接枝共聚反应;用FTIR表征了接枝产物;并且研究了单体用量、反应时间和小球粒径对接枝率的影响,5g初始粒径为215mm的小球与浓度为3162mol/L的VAc单体在48e反应3h,接枝率可达1074%。通过接枝共聚反应改善了海藻酸钠的机械性能。可以进一步研究这种共聚物作为药物载体的可行性。

通过化学改性增加海藻酸钠的智能性也有报道。许立新等

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以海藻酸钙凝胶为模板,过硫酸铵/偏重亚硫酸钠氧化还

原体系作为引发剂,用自由基水溶液法聚合制备了温度及pH值双重敏感的海藻酸钙/聚N-异丙基丙烯酰(CA/PNIPAAm)互穿网络水凝胶微囊。探讨了引发剂用量、单体量、单体/海藻酸钠配比、缓冲液pH值等因素对该互穿网络水凝胶温度敏感和pH敏感性的影响。结果表明,该互穿凝胶微囊对pH/温度具有敏感溶胀特性,可望作为口服药物缓释制剂的载体。

4 结 语

综上所述,海藻酸钠由于其良好的生物降解性和生物相容性,已大量用作了药物载体材料。然而海藻酸钠水凝胶的载药量不甚理想,通常采用与其他物质共混的办法来改善其载药量。海藻酸钠水凝胶的强度与韧性也不理想,使其在应用上受到限制。可以通过共混以及化学改性来改善其力学性能。智能化也是海藻酸钠载药材料的发展趋势,海藻酸钠水凝胶具有pH敏感性,可以与具有其它敏感性的物质共混,产生具有多重敏感性的互穿网络水凝胶体系,也可以通过与其它高分子物质接枝共聚来得到互穿网络水凝胶体系。如温度与pH双重敏感的互穿聚合物网络水凝胶体系等。这种水凝胶可通过自身体积的膨胀或收缩来响应外界的刺激。

我国对天然海藻酸缺乏纯化和组成鉴定技术,今后应加强海藻酸各组分的分离纯化技术。随着仪器分析的不断发展,应对海藻酸多糖的化学结构、生物活性、应用及其在医学和药用价值等方面的研究深入下去。

海藻酸钠来源丰富,成本低廉。我们相信,随着材料科学、生物医学和药剂学的深入研究,海藻酸钠作为药物载体材收稿日期:2007-03-23修稿日期:2007-06-06