HPMC水凝胶微球的制备及其在药物释放中的应用

HPMC水凝胶微球的制备及其在药物释放中的应用

姓名：孙玉涛申请学位级别：硕士专业：材料化学工程指导教师：许湧深

20090501

中文摘要近年来，为适应当代绿色、环保的要求，高分子水凝胶材料因为其良好的亲水特性和优越的生物相容性而日益引起人们的广泛关注。微球是近几年发展起来的新剂型，可提高药物稳定性，并对药物有缓释作用。纤维素作为可降解的天然高分子材料，近年来常用作药物的载体材料。本文中以羟丙基甲基纤维素为原料，制备多孔纤维素水凝胶微球，并分别选取了水溶性（茶碱）和油溶性（布洛芬）两种药物，把制备出的纤维素水凝胶微球作为药物载体，应用到这两种药物的缓控释研究中。首先，以羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为原料，二乙烯基砜（ＤＶＳ）为交联剂，单硬脂酸甘油酯（ＧＭＳ）为分散剂，环己烷为连续相溶剂，通过反相悬浮聚合工艺制备出普通纤维素水凝胶微球。并且研究了纤维素交联反应动力学，采用梯度升温方法，对以往的工艺条件进行改进，大大缩短了交联反应的时间。同时，还研究了反相悬浮体系的稳定因素以及工艺条件对水凝胶产物性能的影响。其次，选取纳米碳酸钙作为致孔剂，通过在纤维素溶液中加入致孔剂来制备多孔水凝胶微球，并且研究了致孔剂加入量对微球孔隙率的影响情况。最后，将制备出的纤维素多孔水凝胶微球应用到药物释放中，实验中分别选取了水溶性的茶碱和油溶性的布洛芬来验证多孔微球在药物缓控释中的应用情况。实验发现，对于水溶性药物（如茶碱），纤维素多孔水凝胶微球可以成功实现药物的控制释放；对于油溶性药物（如布洛芬），如果选择合适的溶出介质，纤维素水凝胶微球也可以达到缓慢释放的目的。关键词：羟丙基甲基纤维素交联水凝胶微球孔隙率药物释放ＡＢＳＴＲＡＣＴＩｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｏａｄａｐｔｔｏｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｇｒｅｅｎａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ｐｏｌｙｍｅｒｉｃｈｙｄｒｏｇｅｌｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｅｘｃｅｌｌｅｎｔｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｆａｖｏｒａｂｌｅｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ，ｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｉｎｃｒｅａｓｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎｄａｙｂｙｄａｙ．Ａｓｃａｌｌａｎｅｗｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ，Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，ｗｈｉｃｈｈａｖｅｇｏｔａａｂｉｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｉｍｐｒｏｖｅｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｌａｙｒｏｌｅｉｎｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅ．Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ａｋｉｎｄｏｆｕｓｅｄａｓｎａｔｕｒａｌｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅｐｏｌｙｍｅｒ，ｉｓｃｏｍｍｏｎｌｙｃａｒｒｉｅｒｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒｄｒｕｇｓｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ），ａｓｒａｗｍａｔｅｒｉａｌ，ｗａｓｕｓｅｄｉｎｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｓｕｐｅｒｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｌｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，ａｎｄｔｈｅｎｔｈｅｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｗｅｒｅａｐｐｌｉｅｄｔｏｂｏｔｈｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｔｈｅｔｗｏｋｉｎｄｓｏｆｄｒｕｇｓ：ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）ａｎｄｏｉｌ－ｓｏｌｕｂｌｅ（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）．Ｆｉｒｓｔｌｙ，ｔｈｅＨＰＭＣｈｙｄｒｏｇｅｌｂｅａｄｓｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｉｎｖｅｒｓｅｐｈａｓｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｉｎａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃｗｈｉｃｈｏｆｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ（ＤＶＳ）ｗａｓｔｒｉｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌａｓｕｓｅｄａｓｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒ，ｔｈｅｕｓｅｄｃｏｐｏｌｙｍｅｒｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ（ＧＭＳ）Ｗａｓａｓｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｇｅｎｔａｎｄｃｌｙｃｏｈａｘａｎｅｗａｓｕｓｅｄｏｒｇａｎｉｃｐｈａｓｅ．Ｔｈｅｎｗｅｓｔｕｄｉｅｄｔｈｅｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇｏｆｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｄｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｐｒｏｃｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｂｙｇｒａｄｉｅｎｔｈｅａｔｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓ，ｗｈｉｃｈｇｒｅａｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄｔｈｅｔｉｍｅｏｆｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａｔｔｈｅｓａｍｅｔｉｍｅ，ｗｅａｌｓｏｓｔｕｄｉｅｄｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｉｎｖｅｒｓｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｎａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓ．ａＳｅｃｏｎｄｌｙ，ｔｈｅｃａｌｃｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅｐｏｗｄｅｒｗａｓｓｅｌｅｃｔｅｄｔｏｂｅｂｙａｄｄｉｎｇｉｔｉｎｔｏｐｒｅｐａｒｅｄｐｏｒｅ—ｆｏｒｍｉｎｇａｇｅｎｔ，ｗｅｒｅｏｎｔｈｅｃｅｌｌｕｌｏｓｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｔｈｅｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｌｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｔｈｅｎｗｅｓｔｕｄｉｅｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｐｏｒｏｇｅｎｄｏｓａｇｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ，ａｎｄｔｈｅｐｏｒｏｓｉｔｙｏｆｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｔｈｅｐｏｒｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｌｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓＷｅｒｅａｐｐｌｉｅｄａｓｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ．Ｉｎｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｖｅｒｉｆｙｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｏｒｏｕｓｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｉｎｔｈｅｓｕｓｔａｉｎｅｄａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｏｆｄｒｕｇ，ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅＷａｓｃｈｏｓｅｎｏｗｉｎｇｔｏｉｔｓｗａｔｅｒ—ｓｏｌｕｂｌｅｐｒｏｐｅｒｔｙａｎｄｉｂｕｐｒｏｆｅｎｆｏｒｉｔｓｏｉｌ—ｓｏｌｕｂｌｅｐｒｏｐｅｒｔｙ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔ，ｆｏｒｔｈｅｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅｄｒｕｇｓ（ｓｕｃｈａｓｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ），ｔｈｅｐｏｒｏｕｓＨＰＭＣｈｙｄｒｏｇｅｌｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓｃａｎｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙａｃｈｉｅｖｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ；ａｎｄｆｏｒｔｈｅｏｉｌ—ｓｏｌｕｂｌｅｄｒｕｇｓ（ｓｕｃｈａｓｉｂｕｐｒｏｆｅｎ），ｂｙｃｈｏｏｓｉｎｇａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｍｅｄｉｕｍ，ｔｈｅＨＰＭＣｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓａｌｓｏａｃｈｉｅｖｅｔｈｅｐｕｒｐｏｓｅｏｆｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅ．ｃａｎＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｒｅｌｅａｓｅｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ｃｒｏｓｓ—ｌｉｎｋｉｎｇ，ｈｙｄｒｏｇｅｌｂｅａｄｓ，ｐｏｒｏｓｉｔｙ，ｄｒｕｇ独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得：叁鲞盘鲎或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：潮、豇Ｉ雨签字日期：汐矽年莎月／Ｅ１学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解苤盗基鲎有关保留、使用学位论文的规定。特授权丞鲞太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：翔＼互Ｉ畴签字日期：刀矽年／月ｆ日导师签名签字日期：７口。夕年多月／日天津大学硕士学位论文第一章前言第一章前言人类经过石器时代、铁器时代，在２０世纪８０年代进入了高分子材料时代。在当今社会资源短缺的形势下，作为一种可持续发展的资源，天然高分子因为其来源丰富而越来越受到人们的普遍重视。纤维素作为产量最大的天然高分子材料之一，具有原料广泛、廉价、生物相容性好的优点，同时纤维素醚本身具有凝胶转变温度，可形成物理水凝胶，所以近年来纤维素醚的改造成为研究的热点。如纤维素功能化的基础理论研究、工艺技术和生产设备的革新、以纤维素及其衍生物为材料制备水凝胶的研究等ＩｌＪ，其中尤以水凝胶材料的研究开发最为受人关注。高分子水凝胶材料是指能迅速吸收并保持大量水分而又不溶于水及有机溶剂，具有三维网络结构的低交联度的强亲水性高聚物，它是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料【２】。由于其具有良好的自然和合成生物相容性特性，水凝胶材料在生物医学领域具有重大的应用前景，尤其是在药物缓释及控制释放、细胞封装、作为组织材料修复、再生各种组织和器官等方面引起了人们极大的研究兴趣。目前，水凝胶的制备方法主要有水溶液聚合法【３】和反相悬浮聚合法凡以前人们主要采用水溶液聚合法制备水凝胶，产品多为絮状或凝胶状的物质，它们普遍都有吸水率低、渗透性能差、吸水速度慢等缺点。为了克服这些产品的缺点，各国研究人员进行了许多的探索，开发了反相悬浮聚合体系，从而有效地改善了产品的性能。自从９０年代以来，反相悬浮聚合制备微球的技术日趋成熟，产品功能化的理念也不仅仅停留在简单的化学修饰的水平上，已经在向有针对性的多类型功能化的领域迈进。水凝胶的反相悬浮聚合技术已成为各国研究和开发的重点之一。在解决了聚合工艺的不足之后，研究人员又开始试验各种水凝胶的制备材料，起初的水凝胶多是由丙烯酸类单体合成所得，虽然强度较大，但生物相容性较差，无法适应当代新形势下绿色、环保的要求，这就使得天然高分子材料成为众多水凝胶制备材料中的研究热点。本论文采用反相悬浮聚合技术，以羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为材料来制备多孔水凝胶微球，并考察了它作为药物载体在药物缓控释方面的应用。天津大学硕士学位论文第二章文献综述第二章文献综述２．１水凝胶概述２．１．１水凝胶的定义凝胶（Ｇｅｌ）１５】可以定义为含有大量溶剂的三维网状结构的高分子聚合物。其网络结构由大分子主链及含有亲水性（极性）基团和疏水性基团，或者解离性基团的侧链构成。具有三维网络结构的交联高分子与溶剂相互作用时发生溶胀，但由于具有具有交联结构使其溶胀行为受到限制。溶胀的程度决定于交联密度，交联密度越高溶胀度越小。溶胀凝胶一般呈现出固体和液体之间的物质形态，随着化学组成以及其他各因素的改变，凝胶的形态可在猫性液体和固体之间变化。凝胶根据溶胀剂的不同可分为三类：以水为溶胀剂的高分子水凝胶（Ｈｙｄｒｏｇｅｌ）和以非水性有机物为溶胀剂的高分子油性凝胶（Ｌｉｐｏｇｅｌ）以及气性凝胶（Ａｅｒｏｇｅｌ）。自然界中绝大多数的动物、植物体内存在的天然凝胶以及多数合成的高分子凝胶均属于水凝胶，大部分的人体组织也是由水凝胶构成的。高分子水凝胶材料是指能迅速吸收及并保持大量水分而又不溶于水及有机溶剂，具有三维网络结构的低交联度的强亲水性高聚物，是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料。水凝胶有各种分类方法，最常用的分类方法有３种【６】：１）根据水凝胶对外界刺激的响应情况，可分为传统水凝胶和环境敏感水凝胶两大类；２）根据水凝胶网络键合性能，可分为物理凝胶和化学凝胶；３）根据合成材料的不同，分为合成高分子水凝胶和天然高分子水凝胶。２．１．２水凝胶的结构首先，高分子水凝胶具有高分子化合物的普遍结构特征。当然，因为其种类的不同，具体结构也有所差异。总体来说，高分子水凝胶的一级结构是由大量的亲水和疏水基团共同组成，亲水基团如羧基、酰氨基，羟基、磺基等，疏水集团如烷基等；它的二级结构为轻度交联的三维网络结构；它的三级结构呈无定形的结构。比如，纤维素和丙烯酸类物质接枝的产品中，就形成了支链型的结构。由于水凝胶具有轻度交联的结构，使得高分子水凝胶吸水但不溶于水，也不溶于常规的有机溶剂。２天津大学硕士学位论文第二章文献综述其次，谈到水凝胶的结构，就不得不谈水凝胶中的水。因为水凝胶是以水为溶胀剂的高分子凝胶，所以水是水凝胶结构中不可或缺的一部分。水凝胶中的水扮演着控制所有载物或者营养成分进出凝胶的角刨７】。当水凝胶从干燥状态开始吸水，首先水分会被凝胶中的亲水基团所捕获，我们称之为“结合水”。这部分水以氢键形式牢固地与聚合物中大量的亲水基团结合。当亲水基团与水结合后，水凝胶网络开始溶涨，链段松弛度增大，疏水基团曝露在水里，疏水基团同样也会和水结合，我们称之为“界面水”或者“第二结合水”。这部分水分子以范德华力等微弱相互作用力围绕着非极性基团排列。当水凝胶网络结构进一步溶涨，水凝胶内压力下降，由于渗透压的存在，网络将要吸收额外的水量，我们称之为“游离水”。这种因溶胀而吸收的额外的水与通过化学键或者物理键结合的水形成了鲜明的对比，这部分水仅仅分布在聚合物链间网络中，自由扩散不受聚合物的影响，但是对材料溶胀体积起主要作用。正是由于这部分额外水量的增加，才使得凝胶体系更富有弹性。实验证明，三种状态的水在水凝胶处于不同冷冻状态时各自表现出不同的物理性质。不同状态的水引起的聚合物溶胀体积的变化也不同，结合水几乎不引起材料体积的变化，只有游离状态的水才对溶胀体积有明显的作用【引。由于水凝胶实际的交联网络结构非常复杂，对其进行直接的分析比较困难。目前主要通过分析吸水速率和凝胶的机械性能来表征其交联结构，以得到相关信息，应用较多的有ＤＳＣ等方法。对于水凝胶材料来说，孔隙率的增加，比表面积的增大会使水凝胶二级结构附着的界面水增加，在进行低温ＤＳＣ测定时，结合水转化成自由水吸收的热量就会增加。因此，可以通过使用ＤＳＣ狈Ｕ定吸热峰来分析水凝胶的网络结构１９ｊｏ］。２．１．３水凝胶的研究背景水凝胶因为其自身强大的吸水性和潜在的生物相容性，引起了生物材料研究者极大的兴趣。自从１９６０年Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ和Ｌｉｒａ…Ｊ发表了关于ＨＥＭＡ交联水凝胶的先驱性工作成果之后，人们对水凝胶的研究不断深入。特别是在７０年代中期，ＴａｎａｋａＵｚｌ在测定陈化后的丙烯酰胺凝胶的溶胀比时发现了ＰＨ敏感水凝胶，标志着水凝胶的研究上了一个新台阶。此后，水凝胶的智能化研究迅速发展。由于它具有吸水能力高，生物相容性好以及对外界刺激产生敏感响应的特性，因此在记忆元件开关、人造肌肉、药物控释体系、化学存储器、分离膜、生物传感器、活性酶包埋等方面都有广泛的应用前景，在生物活性分子及生物医用高分子的研究中也具有重要意义ＩＩ川。目前，在水凝胶的应用领域中，对用于药物释放的水凝胶控制释放系统的研天津大学硕士学位论文第■章文献综述究，是美、日科学家的研究热点。在水凝胶药物载体产品中，主要考虑的参数是机械强度和在医疗环境中的响应时间。在最少时间内释放最大药物量，并能在生物系统中同时保持完整结构的快速响应水凝胶，是最受青睐的输送体系。但是由于传统方法合成的水凝胶大都具有响应速度慢的缺点，溶胀的时间通常需要几小时甚至几天。因此，合成出快速响应的水凝胶一直是当今水凝胶研究的一个重要课题【１４１。另外，从近些年高分子凝胶发展趋势看，水凝胶在生物、医药领域的应用研究呈上升趋势，这反过来推动着人们对其组成、制备方法、溶胀性能、环境刺激敏感和响应性能等方面的进一步研究，尤其是由合成聚合物与天然蛋白或多糖通过接枝或互穿网络制作的水凝胶引起研究人员的极大兴趣。当前水凝胶的研究热点主要有以下几个方面：①接枝及互穿网络型高分子凝胶的研究；②光响应高分子水凝胶的开发研究；③以ＰＮＩＰＡＭ为代表的一类智能水凝胶性能的研究；④ｐＨ敏感性水凝胶在给药系统的研究：⑤提高智能型水凝胶的响应性，制备快速响应性智能水凝胶。随着水凝胶基础理论研究方面的日益加深，水凝胶材料将在生物医学领域有着更广阔的应用前景ｌｌ引。我国高分子水凝胶材料的研究起步虽然较晚，但也取得了令人瞩目的成就。然而，无论是在研制与开发方面还是在工业化及其应用方面，我国与日本、美国、西欧等国家和地区相比仍有很大差距。因此，对于我国生态环境建设和高新技术产业发展而言，高性能高分子水凝胶材料的研制和开发具有重要的理论和实际价值，符合我国社会经济可持续发展战略的要求。２．２水凝胶的制备方法高分子水凝胶材料的制备方法主要有单体的交联聚合、接枝共聚和水溶性高分子的交联等，其中单体交联聚合是目前制备高分子水凝胶材料的最主要方法之一【１６】２．２．１单体交联聚合单体交联聚合是指在交联剂存在的情况下，单体经自由基均聚或共聚而制得高分子水凝胶材料的方法。在聚合反应过程中，可以通过加入或改变引发剂、螯合剂、链转移剂等来控制聚合反应动力学以及所得高分子水凝胶材料的性质。制备高分子水凝胶材料的单体主要有丙烯酸系列、丙烯酰胺系列和醋酸乙烯酯等，聚合反应可以借助引发剂引发或辐射引发完成，最主要的交联剂是双乙烯基交联剂如Ｎ，Ｎ一亚甲基双丙烯酰胺、双丙烯酸乙二醇酯等。高分子水凝胶材料所具有的低交联网络结构，对其凝胶膨胀能力和凝胶弹性模量两个最关键的性能起决４天津大学硕：ｔ学位论文第二章文献综述定性作用【１７１。但是，高分子水凝胶材料的综合性能则受聚合方法、单体种类和组成、交联剂结构和类型等影响【１８Ｉ。因此，可通过变换前述影响因素来调控高分子水凝胶材料的性能。２．２．２接枝共聚很多高分子水凝胶材料是由烯烃类单体在天然高分子（如淀粉、纤维素等）及其衍生物上接枝共聚制得的，自由基引发接枝共聚是最主要的接枝共聚方法之一，常见的引发剂有硝酸铈铵和复合引发剂等。研究最多的接枝共聚类单体有丙烯腈、丙烯酰胺和丙烯酸等，方法是用辐射或引发剂引发，将上述单体与天然高分子进行接枝共聚制得高分子水凝胶材料，为使所得高分子水凝胶材料吸水但不溶于水，应加入适量交联剂在其结构中形成适宜的交联网络。接枝共聚类高分子水凝胶材料的平衡溶胀能力主要由原料配比、引发方法及引发剂种类、离子单体及交联剂含量等条件决定。柳明珠掣１明采用硝酸铈铵作为引发剂，Ｎ，Ｎ’．亚甲基双丙烯酰胺作交联剂，将丙烯酰胺与洋芋淀粉进行接枝共聚，制得了目前报道的平衡溶胀能力最高的高分子水凝胶材料、其吸蒸馏水达５０８５倍。Ｋｉａｔｋａｍｊｏｍｗｏｎｇ等１２０Ｊ在Ｙ射线引发下，将丙烯酰胺和丙烯酸混合单体与木薯淀粉进行接枝共聚，制备出多孔高分子水凝胶材料，其在食盐水和不同金属离子水溶液中的平衡溶胀能力比丙烯酰胺或丙烯酸单独与淀粉接枝所得高分子水凝胶材料的平衡溶胀能力要好，而且还具有ｐＨ值敏感性。２．２．３水溶性高分子的交联水溶性高分子聚乙烯醇类［２Ｌ】、聚丙烯酰胺类【２２１、聚丙烯酸类【１２１、纤维素醚判２３】等通过适度交联，就可制得高分子水凝胶材料。化学交联法是此类高分子水凝胶材料制备的主要方法之一，要求交联剂必须是能与水溶性高分子功能基反应的多官能团化合物或多价金属离子。Ｕ．Ａｎｂｅｒｇｅｎ和Ｗ．Ｏｐｐｅｒｍａｎｔ１２３】用纤维素醚交联制备水凝胶，用二乙烯基砜（ＤＶＳ）作交联剂。其中，二乙烯基砜的乙烯基与纤维素醚中羟基反应，从而发生交联。反应如图２．１所示：图２．１二乙烯基砜与纤维素醚的交联反应Ｆｉ萨－ｌｔｈｅｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇｂｅｔｗｅｅｎＤＶＳａｎｄｃｅｌｌｕｌｏｓｅｅｔｈｅｒ天津大学硕士学位论文第－章文献综述辐射交联法在制备高分子水凝胶材料方面也很有用，通过高能射线的照射而使水溶性高分子链间发生交联。吴明红等【２４１通过空气中预辐照乙烯一醋酸乙烯共聚物（ＥＶＡ）试片，将单体Ｎ．异丙基丙烯酰胺（ＮＩＰＡＡｍ）接枝至ＪＪＥＶＡ表面上，得到一种新型的具有良好的热敏性及机械性能的水凝胶。由水溶性高分子制备高分子水凝胶材料的关键是交联度的控制，化学交联法主要依靠控制交联剂的加入量，而辐射交联法关键是控制辐射剂量。２．３水凝胶的聚合工艺文献报道中水凝胶的聚合工艺有反相悬浮聚合１２５１、水溶液聚合１２６，２７１、反相乳液聚合［２８１、沉淀聚创２９１和辐射聚合［３０，３１］等多种方法。本文研究方法中采用的是反相悬浮聚合工艺。２．３．１反相悬浮聚合机理反相悬浮聚合工艺是以水相为分散相，油相为连续相，制成油包水型（ｗ／ｏ型）的悬浮液，采用水溶性交联剂进行反应的方法。因为反相悬浮聚合体系在热力学上是一个动态平衡体系，所以必须考虑热力学、驱动力、临界胶束浓度三个临界值。体系的稳定，需要在保持连续搅拌的条件下加入一种低亲水亲油平衡值（ＨＬＢ）的空间稳定剂，也叫做悬浮分散剂。这样就形成了一个界面层，可以有效地防止微球间的聚并。在悬浮体系中，分散剂和搅拌是两个重要的影响因素。搅拌对液相的作用为：在剪切力的作用下，水相被打散，分散成液滴状。大液滴受力变形，继续分散成小液滴。同时，两相间的界面张力将使液滴保持成球形，界面张力越大，保持成球形的能力越强，形成的液滴越大；相反，界面张力越小，形成液滴越小。同大液滴被打散成小液滴相对照，小液滴还会聚集成较大的液滴。搅拌剪切力和界面张力对液滴形成影响相反，在一定搅拌强度和界面张力下，大小不等的液滴通过不停的分散和聚并过程，达到一个动态平衡，最后形成一定的大小液滴分布。如果停止搅拌，液滴将聚并变大，最终发生分层。但是，仅靠搅拌形成液滴是不够的，特别是在交联剂的存在下。当反应进行到一定程度后，液滴与液滴相碰撞的时候，就会发生粘结。这时，搅拌反而会促进粘结，加入分散剂可以在液滴表面形成一个保护层，防止粘结。２．３．２反相悬浮聚合体系反相悬浮聚合中使用的分散介质【３２】主要有烷烃（如正戊烷、正己烷、正庚烷、６天津大学硕士学位论文第二章文献综述正辛烷、汽油）、环烷烃（如环己烷）、芳香烃（如甲苯、二甲苯、苯）等。使用分散介质的目的是将单体溶液分散，不断地把聚合反应放出的热量传递出去。它的用量主要由聚合热和控制的温度以及聚合物的颗粒大小和粒径分布所决定。一般用量为单体水溶液重量的１．５倍。如果聚合热高及控制的温度低，则用量多。颗粒越细，粒径分布越窄，则要求分散溶剂用量越多。另外，溶剂用量与单体水溶液的浓度、搅拌情况以及反应器的生产能力等也有关系。反相悬浮聚合中分散剂通常采用表面活性剂１３３］。主要使用ＨＬＢ值较低的（一般为３．９）非离子表面活性剂。很多研究人员采用不同的表面活性剂得到不同性能的水凝胶微球。Ｈ．Ｏｍｉｄｉａｎｌ３４１采用Ｓｐａｎ．６０，Ｓｐａｎ．８０作为反相悬浮稳定剂，得到稳定的反应体系，微球粒径均匀。纤维素衍生物如乙基纤维素，以及马来酸酐衍生物等，单独使用时粘附严重，造成的损失很大。田大听ｐ５Ｊ等人采用丙烯酸十八烷酯做为分散剂，更易于形成颗粒，且可以提高产品性能。路建美【３６】等合成了以酰胺基为亲水基团的乙烯共聚物，以其作反相悬浮聚合分散剂进行丙烯酸钠的聚合反应，可提高聚丙烯酸（钠）的粒径和吸水率。反相悬浮聚合的交联剂在化学上最常用的是水溶性交联剂和油溶性交联剂。交联剂既可以被放置在分散相（水相）也可以被放置在连续相（有机相）。如果采用水溶性交联剂，则每个微粒中都包含所有种类的反应物，因此它们的行为就像被隔离的微小聚合反应器ｐ¨。随着反相悬浮聚合技术的发展，综合考虑到保护／隔离和降低界面张力／提高分散效果的双重作用，往往采用复合分散体系１３引，包括两种或多种有机分散剂的复合、有机和无机分散剂的复合。２．４水凝胶的制备材料目前用于制备水凝胶的材料有很多种，主要包括天然高分子材料（如淀粉、纤维素、壳聚糖、透明质酸等）、合成高分子材料（如聚乙二醇一聚乳酸一聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸羟乙酯共聚物等）、天然一合成高分子材料（如胶原蛋白接枝聚丙烯酸酯）。本实验中采用的是羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）来制备水凝胶微球。２．４．１纤维素及其衍生物纤维素（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）ｆ佝分子组成为（Ｃ６Ｈ１００５）ｎ，是由Ｄ－吡喃葡萄糖以ｐ－ｌ，４苷键连接而成的天然高聚物，其结构式如图２－２所示。纤维素是一类非常重要的天然高分子化合物，它具有聚合度高、分子取向性好、化学稳定性强等优点。从纤维素的结构可知，每个纤维素葡萄糖单元中有三个极性羟基，并且是多环结构，所７天津大学硕士学位论文第二章文献综述以纤维素分子链为刚性链，在结构上具有高度的规整性（间同立构），并且在分子间形成氢键连接，充满空隙。利用葡萄糖基环中羟基的特性，可使纤维素发生多种反应，从而产生一系列衍生物，其中经过酯化或醚化反应得到的纤维素酯或纤维素醚衍生物是最重要的纤维素衍生物。Ｈｏ图２．２纤维素的结构式Ｆｉｇ．２－２Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃｅｌｌｕｌｏｓｅ纤维素衍生物是指纤维素的羟基基团部分或全部被酯化或醚化而形成的一系列化合物。纤维素酯类根据与其反应的酸的种类不同可分为无机酸酯和有机酸酯两大类。在纤维素无机酸酯类中，最重要并已形成工业化生产的是硝酸纤维素酯和黄酸纤维素酯。纤维素有机酸酯由于酯化剂（有机酸及其酸酐）来源的限制，有实用价值且己形成规模性工业生产的有醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素以及醋酸丁酸纤维素。纤维素醚是以天然纤维素为基本原料，经过碱化、醚化反应而生成的，它是纤维素衍生物中重要的一类。纤维素醚根据其醚取代基化学结构的不同可分为阴离子、阳离子和非离子型醚类。由于具有优良的增稠、乳化、悬浮、成膜、保护胶体、保持水分、粘合、抗酶以及代谢惰性等性能，纤维素醚被广泛应用于涂料、聚合反应、建筑材料、油田采油、纺织、食品、医药等工业部门【３９１。２．４．２羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）是一种重要的混合醚，属非离子型、水溶性聚合物，无嗅，无味，无毒，可用在食品、医药、日用化工、涂料、聚合反应和建筑等方面，作为分散悬浮，增稠、乳化、稳定和胶粘作用等。ＨＰＭＣ的制备是通过将氯甲烷和环氧丙烷混合醚化剂与碱纤维素反应得到的。在纤维素分子链上同时兼有甲氧基和羟丙氧基，甲氧基和羟丙氧基的相对比例由两种醚化剂的质量比、ＮａＯＨ的浓度和质量，每单位质量纤维素的氯甲烷／环氧丙烷质量比所控制。天津大学硕士学位论文第一章文献综述ＨＰＭＣ具有以下性质：①它有优异的冷水溶性，在６０℃以上热水中基本不溶，仅能膨胀。②它是一种非离子型纤维素醚，它的溶液不带离子电荷，不与金属盐或离子有机化合物作用，从而保证它在制剂生产中不与其它辅料反应。③具有较强的抗敏性，并随分子结构中取代度的增加，抗敏性也增加，以ＨＰＭＣ为辅料的药品比采用传统辅料（淀粉、糊精、糖粉）的药品质量更稳定。④溶液对酸、碱均较稳定，在ｐＨ３～１１之间，长期贮存，其粘度变化不大，１％水溶液的ｐＨ４～８。不同粘度的衍生物按不同比例配合后，其粘度按一定规律变化，线性关系良好，因此可根据需要进行调整选择。⑤其分子结构上具有亲水亲油基团，配成溶液后表面张力降低，并有增加乳化和表面活性的效应。⑥具有代谢惰性，作为药用辅料不被代谢不被吸收，故在药品中不提供热量，为安全的药用辅料。由于ＨＰＭＣ具有其他辅料所不具备的优点，目前，在国内外已成为用量最大的药用辅料之一ｍ】。２．５水凝胶的应用水凝胶的优良特性决定了它具有广阔的应用前景。目前以它的吸水性、高生物相容性、可降解性、对外界刺激的响应性为主进行应用开发的居多。目前水凝胶己成功应用于多种领域：在生活日用品方面，如化妆品、芳香除臭剂、卫生巾、食品保鲜用多功能材料包装袋等：在医药和医疗方面，如培养细胞、整形外科中的应用、止血剂、药物载体等；在土木建筑方面，如防水密封材料、耐火材料等；在化学工业方面，分离剂、潜热蓄热材料、吸油剂等；在工业方面，通讯电缆、电池等。随着水凝胶性能研究的进一步深入，新型水凝胶材料的不断研发，它的应用领域将不断扩展。２．５．１在药物控释方面的应用在药物可控释放方面，研究者进行了大量的研究工作。其中，对外界温度变化做出响应的智能给药系统多以温敏型水凝胶为药物载体。温敏型水凝胶是一种能随环境温度的变化发生可逆性的膨胀．收缩的水凝胶。温敏型水凝胶在温度高于或低于其低临界溶液温度（ＬＣＳＴ）值时，水凝胶处于收缩或溶胀状态，在这个变化的过程中，水中溶解的物质会随水分被水凝胶吸附或释放。这种性质使它成为一种很有前途的药物控制释放材料。何尚锦等【４ｌ】合成了温度及ｐＨ双重敏感水凝胶一乙烯基毗咯烷酮一丙烯酸共聚物与聚乙二醇［Ｐ（ＮＶＰ－ＡＡ）／ＰＥＧ］半互穿网络水凝胶，并利用该凝胶为载体对抗癌药５一氟尿嘧啶（５一ＦＵ）进行包埋，分别在３７＂Ｃ下模拟的胃液和肠液中进行体外释药研究。９天津大学硕士学位论文第二章文献综述２．５．２在组织工程方面的应用组织工程是一门新兴交叉学科，涉及医学、生物学、材料学等领域。生物体内许多组织具有水凝胶结构，生物体组织由细胞和细胞外基质组成，而细胞外基质成分蛋白质、多糖等构建成类水凝胶结构。目前被研究者广泛关注的一类生物高分子凝胶是多肽凝胶，合成多肽水凝胶的优势在于多肽具有比蛋白质更规整的氨基酸排列和可选择的氨基酸残基种类。组织工程中理想的支架材料应当具备几个基本特性：三维多孔网络有利于细胞的生长、养分的传输及代谢产物的排放；生物相容性和可降解性好；化学表面适合细胞的黏附、增殖和分化；机械性能符合植入组织的要求【４２１。２．５．３用于活性酶的固定酶的固定化技术的发展给酶制剂的应用创造了有利条件。与自由酶相比，固定化酶的最显著的优点是在保证酶一定活力的前提下，具有贮存稳定性高、分离回收容易、．可多次重复使用、操作连续及可控、工艺简便等一系列优点。温度敏感性水凝胶由于其在临界温度附近溶胀度显著变化的特点，使其已成为固定化酶的一种理想包埋载体【４３１。张传梅等ｍ】等制备出了两种性能相异的载体材料，即聚丙烯酰胺／２．甲基丙烯酸羟基乙酯【Ｐ（ＡＭ．ＣＯ．ＨＥＭ，ａ，）］和聚Ⅳ．异丙基丙烯酰胺／２．甲基丙烯酸羟基乙酯【Ｐ（ＮＩＰＡＭ．ＣＯ．ＨＥＭＡ）】，并用其包埋口．胰凝乳蛋白酶，利用载体材料的温敏性，分别在一定温度范围内连续控制和调节２种固定化酶连续催化８次后，发现固定化酶活力并没有明显下降。这种温度敏感型水凝胶固定酶的方法可以避免对酶的活力造成伤害，并且还提高了酶的稳定性和重复使用率。２．５．４在调光材料方面的应用光响应高分子凝胶作为高分子凝胶中的一类，也是近年来光感应高分子材料中的又一新兴分支，是一类在光作用下能迅速发生化学或物理变化而作出响应的智能型高分子材料。通常情况下，光响应高分子凝胶是由于光辐射（光刺激）而发生体积相转变。由于光源安全、清洁、易于使用、易于控制，因此与其他环境响应性高分子凝胶相比，光响应凝胶在工业领域具有广阔前景。渡边晴男利用环境温度随季节变化开发出舒适性节能水凝胶型调光玻璃。此水凝胶由含有疏水基的水溶性高分子、两亲水性分子和氯化钠水溶液组成。低温时，水溶两亲性分子以分子水平溶解于水中形成各向同性水溶液，呈无色透明状态；而高温下水溶性高分子和两亲性分子疏水基的疏水相互作用加强，使分子内和分子间形成的交联网络凝胶内存在水分子凝聚区和自由水区，其堆砌密度的差异导致折光率变化使光１０天津大学硕士学位论文第二章文献综述产生散射，材料转变成白浊遮光状态。在３ｍｍ玻璃夹层中填充０．５ｍｍ凝胶制得的灵巧窗试验装置，其凝胶浊点２８＂Ｃ。当温度上升至３２℃呈现白浊遮光状态，其遮光起始温度可调，耐久性已经受耐紫外线和耐热性考核【４５】。这种玻璃现已进入实际应用阶段。２．５．５水凝胶在其它方面的应用除了上面介绍的应用之外，水凝胶在食品、通讯、保鲜、化妆品、洗涤、消防和环境保护等领域也表现出了较好的应用前景。如水凝胶和活性炭混合，掺入无纺布和纸中可制成保鲜袋，不但能吸收食物放出的有害气体，还能调节环境湿度，起到保鲜作用；又如把水凝胶加入到灭火剂中，可增加水的加热稳定性，延长水在可燃基材上的停留时间，提高水的有效隔氧降温能力，不但充分发挥了水的灭火性能、降低了用水量，还提高了灭火速度、灭火效率和灭火安全性。水凝胶用在化妆品、洗发水中不但对皮肤，头发起保湿作用，还起到香料缓释作用，水凝胶在防结露剂、工业油水分离剂等方面也有很高的实用价值【州９１。本实验中制备出羟丙基甲基纤维素水凝胶微球，并考察了它作为药物载体，在茶碱及布洛芬药物缓释及控释中的应用。２．６药物的缓释及控释２．６．１口服缓释、控释制剂的定义口服缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药时间间隔有所延长的制剂。口服控释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药时间间隔有所延长的制剂【５们。缓释、控释制剂主要有十余种，包括控释小丸、缓释胶囊、多种类型骨架片、包衣缓释控释制剂、缓释胶囊、渗透泵片、多层缓释片、控释液体制剂和脉冲释药系统等多种剂型。口服缓释、控释制剂一般通过对药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特点加以控制。通常情况下，主要根据药物的性质，通过选择合适的辅料，采用制剂技术来达到延缓、控释药物的目的。２．６．２口服缓控释制剂的设计要求口服缓释、控释制剂一般通过对药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特点天津大学硕士学位论文第二章文献综述加以控制。通常情况下，主要根据药物的性质，通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓、控释释药的目的。但并不是每一种药物都适合做成缓控释制剂，缓控释药物一般需要满足以下条件Ｉ”】：药物剂量：口服剂量大于０．５９，药物不宜制成控释制剂。因为考虑到工艺的原因，制剂剂量越大，所做的剂型相应增大，使用不方便。水溶性：适于制成缓释、控释系统的药物大多为固体药物，一般而言，水溶性较大的药物比较适合，溶解度小于０．０１ｍｇ／ｍＬ的药物在制成缓释、控释系统时，常需要考虑增加溶出度或生物利用度的问题。另外，也应该考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特性的影响。分子量：药物分子量过大，则其扩散速率势必较小，对缓控释制剂的设计不利，分子量在５００．７００范围内较佳。分配系数：药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对能否有效地透过膜起决定性的作用。分配系数过高或过低会造成吸收进入机体过快或过慢，以致给剂型设计增加困难。．药物稳定性：缓释、控释制剂药物口服给药后，在胃肠道的留存时间较长，且要经过酸和碱的水解和酶的降解作用，如果释放出的药物在肠胃液中不稳定，则不宜制成缓控释制剂。半衰期：半衰期为２．８ｈ的药物制成缓控释制剂较为理想，半衰期很短（小于ｌｈ）的药物制成缓控释系统比较困难，半衰期长的药物（大于１２ｈ）一般不采用缓控释制剂，因为其本身已有药效持久的作用，制成缓控释制剂会增加在蓄积的可能性。吸收：一般认为大多数药物和制剂在胃肠道吸收部位的运行时间为８．１２ｈ，因此吸收的最大半衰期约３＿４ｈ，否则药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位，而相应的最小表观吸收系数为０．１７．０．２３ｈ～，即吸收达８０％．９０％。对于吸收差的的药物，可考虑制成胃内漂浮制剂，延长在胃中的滞留时间，或者使用吸收促进剂。代谢：在胃肠道或者其他部位代谢速度不太大的药物，制成缓释、控释制剂时可延缓药物的代谢。治疗指数：治疗指数过窄、要求严格控制血药浓度的药物，应考虑制成缓释、控释制剂。２．６．３口服缓、控释制剂国内外发展状况在制剂品种方面，国外已由单一处方缓释、控释及速释制剂向复方缓释、控释及速释制剂发展，如凝胶型缓、控释制剂已逐渐成为热点。新技术与新材料不１２天津大学硕士学位论文第二章文献综述断出现，计算机仿真模拟技术大量用于缓释、控释及速释制剂处方优化设计。在释药系统方面，定速释放、定时释放和定位释放技术日臻完善，靶向制剂、速释制剂释药系统研究进展迅速。总体而言，口服缓释、控释及速释制剂是近年来发展较快的一类剂型，其优点明确、用药方便，成为研究开发的热点。国内制剂研究长期滞后，传统制剂和低水平重复的制剂较多，缓释、控释和速释制剂较少，质量也不稳定，与临床要求尚有一段距离，因此缓释、控释及速释制剂的研究开发工作任重道远。在今后的几年内，我们应加大缓释、控释及速释技术的开发力度，力争在几年内将使用品种中的传统制剂依据药物特点改造成适宜的缓释、控释或速释制剂；加强靶向制剂的研究，增加高效药物制剂新品种，加快新型制剂研究开发的步伐【５引。２．７本课题研究内容’本课题研究内容主要分为两大部分：首先，以羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）为基本原料，以二乙烯基砜（ＤＶＳ）为交联剂，以纳米碳酸钙（ＣａＣ０３）为致孔剂，通过反相悬浮聚合工艺，制备内部具有贯穿网络结构的多孔水凝胶微球，并研究各种聚合工艺条件对产物性能的影响，同时，对以往的聚合工艺进行改进，以达到缩短交联反应时间的目的；其次，实验中还考察了多孔水凝胶微球作为药物载体在茶碱及布洛芬药物释放中的应用情况，并对药物释放过程中微球孔隙率对药物释放规律的影响进行了探讨。天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备第三章纤维素水凝胶微球的制备采用反相悬浮聚合方法可以成功地制备出纤维素水凝胶微球，选择不同的工艺条件，制备出的微球性能也会有所不剧５３ｉ。本实验中对操作条件以及原料配比等各种可变化因素对产物性能的影响进行了研究，并对传统工艺条件进行了改进，在保持体系稳定性及产物性能的前提下大大缩短了交联反应时间，提高了实验效率。３．１实验原料表３．１实验原料及来源Ｔａｂｌｅ３一ＩＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ＊ＨＰＭＣ牌号为６５ＲＴ５０，凝胶温度为６５。Ｃ，２％水溶液的体系粘度为５０ｍＰａ·Ｓ。３．２实验仪器电子天平（ＡＬ２０４，梅特勒．托利多（上海）有限公司）多功能电动搅拌器（ＷＨ８４０１．５０，天津市威华仪器设备有限公司）数字显微镜（ＫＨ．７７００，ＨＩＲＯＸ公司）偏光显微镜（ＢＸ５１ＴＦ，日本Ｏｌｙｍｐｕｓ公司）１４天津大学硕：ｔ：学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备环境扫描电子显微镜（ＸＬ３０－ＥＳＥＭ，荷兰Ｐｈｉｌｉｐｓ公司）紫外可见分光光度计（ＵＶ，ｗＦＺ一２６Ａ，天津光学仪器厂）３．３实验方法称取一定量的羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ），用ＮａＯＨ水溶液配制成一定浓度的ＨＰＭＣ溶液。再用蒸馏水稀释交联剂－－７，烯基砜（ＤＶＳ）。在装有搅拌装置的四口瓶中加入分散剂和环己烷，搅拌、加热，待分散剂完全溶解后，将温度降至预反应温度。再将ＨＰＭＣ溶液加入到四口瓶中，滴加交联剂水溶液，反应２２小时。将产物洗涤、干燥，得到纤维素水凝胶微球。３．４水凝胶微球性能表征３．４．１产率测定采用称重法测定单体转化率Ｘ。将所得到的凝胶微球烘干至恒重，用电子天平称其重量。按公式（３．１）计算单体转化率Ｘ：Ｘ＝Ｗ２／（Ｗｌ×ｃ０（３—１）其中，Ｗｌ为反应前纤维素溶液质量；Ｗ２为产物干重；Ｃｌ为纤维素溶液浓度。３．４．２吸水倍率测试称取一定量的干燥微球样品，加入到透析袋中，封闭，称量初始质量，将装有样品的透析袋放置于蒸馏水中。样品充分吸水后，称量透析袋总质量，再计算出达到溶涨平衡的水凝胶微球吸收水的总质量。吸水倍率（ｇ／ｇ）＝吸水量／干样品质量＝（吸水后水凝胶总质量一干样品质量）／干样品质量吸水度（∥ｇ）＝ｔ时刻吸水倍率／水凝胶溶胀平衡时的吸水倍率ｓｒ－－－Ｑｔ｜Ｑ∞Ｓ，＝ｍｔ—ｍｍ∞一ｍｔ（３－２）ｌ（３－３）式中，Ｓ为ｔ时刻吸水度，Ｑｔ和Ｑ。。分别为ｔ时刻和溶胀平衡时的吸水倍率，ｍｌ、ｍ。和ｍ。。分别为水凝胶干样质量、ｔ时刻水凝胶质量和溶胀平衡时水凝胶总质天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备量。３．４．３水凝胶吸水速率测试称取一定质量干燥的样品分别装入透析袋中，然后放置于蒸馏水中。开始计时，每隔一段时间测定透析袋总质量，计算出该样品ｔ时刻的吸水倍率，即可得到样品的吸水速率。３．４．４水凝胶微球形貌表征及粒径测试将干燥后的水凝胶微球先进行喷金处理，然后利用荷兰Ｐｈｉｌｉｐｓ公司ＸＬ３０．ＥＳＥＭ型环境扫描电子显微镜观察凝胶表面形貌。并对不同反应条件下的产物形态进行比较。将干燥状态和溶胀状态的水凝胶微球样品分别置于偏光显微镜或者数字显微镜下观察，量取多个微球直径后取平均值，即为微球粒径。通过比较不同反应条件下微球粒径变化，考察各个因素对产物粒径的影响。３．５结果与讨论３．５．１交联反应动力学研究＋膨艇＋艇裂ｃＨ。—。：一。弓辨｝。图３—１ＤＶＳ碳碳双键交联ＨＰＭＣ链的反应机理Ｆｉｇ．３－ｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇｏｆＨＰＭＣｗｉｔｈｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ本实验采用反相悬浮聚合工艺，通过纤维素（ＨＰＭＣ）与二乙烯基砜（ＤＶＳ）１６天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备交联，来制备纤维素水凝胶微球。纤维素长链上的葡萄糖单元含有羟基，可以与二乙烯基砜的碳碳双键发生加成反应，完成纤维素的交联，反应机理如图３．１所示。反应体系中油相为环己烷溶剂，水相为纤维素溶液，通过不断取样，测试反应体系中交联剂的浓度，可以得到整个交联反应过程中的交联剂浓度变化规律，从而得到交联反应的速率变化曲线。交联反应在水相中进行，而反应体系中水相交联剂的浓度无法直接测定，需要利用油相环己烷中ＤＶＳ的浓度，通过计算ＤＶＳ在油水两相中的分配比得出水相中ＤＶＳ的浓度，而油相中ＤＶＳ的浓度可以通过紫外测试来得到，ＤＶＳ在环己烷中的标准曲线如图３．２所示。０５０４０３Ｏ２皿《Ｏ１Ｏ０Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（×１０—４９／ｇ）图３－２ＤＶＳ在环己烷中的标准曲线Ｆｉｇ．３－２ＴｈｅｃｒｉｔｅｒｉｏｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎＣｌｌｌ～ｅｏｆＤＶＳＤＶＳ在环己烷中的标准曲线方程为ｙ＝Ｏ．００２１４＋１４４３．８７８４４ｘ，Ｒ＝０．９９９６。配制待测溶液组成为２０９水、２０９环己烷、Ｏ．１９ＤＶＳ。通过紫外测得环己烷相中ＤＶＳ吸光度为０．３４４，利用ＤＶＳ在环己烷中的标准曲线，可以求得环己烷相中ＤＶＳ浓度为０．０００２３６９９９／ｇ，所以环己烷相中ＤＶＳ的量为０．００４７４９，水相中ＤＶＳ的量为０．１．０．００４７４＝０．０９５２６９，ＤＶＳ在两相中分配比为环己烷相：水相＝４．７４：９５．２６。反应过程中每隔１ｈ吸取适量油相样品，稀释，测试吸光度，通过ＤＶＳ在环己烷中的标准曲线计算油相中的ＤＶＳ浓度，利用ＤＶＳ在两相中的分配比计算水天津大学硕ｊ：学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备相中ＤＶＳ的浓度，绘出反应过程中交联剂ＤＶＳ在水相的浓度变化曲线如图３．３所示。Ｏ瞄啷｛宝瞄似瞄誉｜洲ＯＯ００００００咖０５１０１５ｔ／ｈ图３．３交联反应ＤＶＳ浓度变化动力学Ｆｉｇ．３－３ＫｉｎｅｔｉｃｓｏｆｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇｏｆＨＰＭＣｗｉｔｈｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ由图３．３可以看出，ＤＶＳ与纤维素的交联反应，初期速率相对较快，随着反应的进行，交联反应速率越来越慢，当反应进行到２１ｈ时，ＤＶＳ的利用率为９５．７２％，分析原因主要有以下几个方面：一、随着反应的进行，交联剂的浓度越来越低，这是造成反应速率变慢的主要原因；二、体系中纤维素是首先被打散成微球，然后才与ＤＶＳ发生交联反应，所以处于微球表面的纤维素羟基自然会比微球内部的羟基更容易与ＤＶＳ发生反应，随着反应的进行，纤维素微球的表面已经局部或部分交联，具有了一定的交联密度，纤维素长链间的孔隙变小，减缓了交联剂往微球内部的渗透速度，这也会造成交联速率下降。所以有必要对现有工艺进行改进，以达到加快反应速度，提高实验效率的目的。本实验中采用梯度升温的方法成功地制备出了纤维素水凝胶微球，不但使反应体系达到很好的稳定性，还有效地缩短了交联反应的时间。反应过程中所测数据列于表３－２中。１８天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备采用梯度升温方法，即在反应过程中分阶段地逐步升温，通过升高温度来加快反应速率。梯度升温时需要注意两点：～、升温速度不能太快，实验中发现升温速度会直接影响反应体系的稳定性，如果温度升高的太快，会造成体系稳定性下降，使制备出的微球大小不一，粒径分布变宽；二、交联反应温度不能太高，这与羟丙基甲基纤维素本身的性质有关，羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）的凝胶温度为６５℃，如果温度过高，ＨＰＭＣ就会慢慢从水溶液中析出，产生大量块状凝胶，不利于体系的稳定，所以，要根据实际需要选取一个适当升温速度和升温范围来进行反应。采用梯度升温工艺，反应体系中水相ＤＶＳ浓度变化曲线如图３－４所示。由图３－４可以看出，采用梯度升温工艺，当反应进行到８．５ｈ时，ＤＶＳ利用率就已经达到９７．６５％，与常温反应２１ｈ时交联剂的利用率相当。整个交联反应过程中，ＤＶＳ浓度变化出现了三次浓度平台，分别出现在２ｈ、４ｈ和８ｈ的时间点，２ｈ之前的反应是在常温下进行的，随着交联剂浓度的降低，反应速率越来越慢，当进行到２ｈ时，浓度变化量很小，出现平台，此时开始升温，并将温度保持在３０℃１９天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备进行反应，所以从２．５ｈ开始，交联剂浓度迅速下降，说明交联反应速率在加快，当反应进行到４ｈ时，交联剂浓度变化再次出现平台，此时开始缓慢升温到４０℃进行反应，在５．５ｈ时交联剂浓度开始急剧下降，最终在８ｈ时交联剂浓度基本不再变化，反应结束。比较图３．３和图３．４可以看出，采用梯度升温工艺，交联反应后期速率明显加快，改变了常温反应时交联速率越来越慢的现象，从而有效地缩短了交联反应时间，从原来的２１ｈ缩短为现在的８ｈ。眦瓷＼∞＞ｋｏｐ奄宝罡Ｕ△ＥＵ［－－ｔ／ｍｉｎ图３．４交联反应ＤＶＳ浓度变化动力学Ｆｉｇ．３－４ＫｉｎｅｔｉｃｓｏｆｅｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇｏｆＨＰＭＣｗｉｔｈｄｉｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｅ３．５．２反应条件对产物粒径的影响在悬浮聚合中，能够影响产物粒径的因素主要有以下几个：搅拌速率、分散剂用量和油水两相比值。其中，搅拌和添加分散剂是悬浮聚合必不可少的两个因素。在反相悬浮聚合中，聚合物的成粒过程不仅影响最终产物的颗粒形态及性能，还将直接影响聚合过程的稳定性。纤维素水溶液非常粘稠，反应必须在搅拌下进行，通过搅拌才能使水溶液分散成液滴，防止块状聚合。不同的搅拌转速对反相悬浮聚合的影响情况如下表所示。天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备表３．３搅拌转速对体系稳定性和粒径的影响Ｔａｂｌｅ３－３Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｓｔｉｒｒｉｎｇｓｐｅｅｄｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ由表３．３可以看出，当转速小于３２０ｒ／ｒａｉｎ（搅拌机二档转速）时，对于反应体系而言，这种低速的搅拌提供的剪切力还不足以将纤维素溶液打散成液滴，ＨＰＭＣ溶液沉于反应器底部，如果此时加入交联剂将生成块状凝胶，而无法得到球形产物。当搅拌转速大于９８０ｒ／ｍｉｎ（搅拌机五档转速）时，粘壁现象严重，虽然微球粒径有所减小，但是，在搅拌的过程中大部分反应原料都粘到反应容器的器壁上，使得产品收率会大大降低。因此，综合考虑微球粒径和产率两方面因素，试验中一般将转速控制在三档或四档。现将不同分散剂加入量下所得微球的粒径列于表３－４中。表３－４不同分散剂加入量对微球粒径的影响Ｔａｂｌｅ３－４Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎａｇｅｎｔｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ由表３．４可以看出，随着分散剂用量的增加，最终制得的微球粒径逐渐变小，添加分散剂可以起到降低表面张力，形成稳定小液滴，减小粒径的作用。增大分散剂用量，一方面可以提高体系的稳定性，因为分散体系的稳定性与单体液滴表面分散剂的吸附层厚度有关，吸附层越厚越致密，液滴的保护能力越强。因而就可以形成更多的单体液滴，产生更多的微球；另一方面，体系中分散液滴的粒径与界面张力有关，一般情况下分散剂油溶液的表面张力或与单体间的界面张力越小，则单体液滴分散得越细，越容易形成较细颗粒，所以随着分散剂用量增加，所得颗粒平均粒径减小。这两方面因素造成了随着分散剂用量的增大，产物粒径减小的结果。虽然增加分散剂的用量可以起到降低微球粒径的作用，但是我们却２１天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备不能通过无限制地增加分散剂用量来调整产物粒径．冈为分散剂在体系中的溶解是有限度的，而且分散剂加入过多，对后续产品处理，洗涤除去分散荆增加了困难。另外．实验中发现，当分散剂用量达到纤维索的２０％之后，再增加分散剂用量，产物粒径变化幅度很小。微球的偏光显微镜照片如图３－５所币，从图中可以看出，通过反相悬浮聚合方法．制得的溶胀状态下的微球晶莹剔透，且富有弹性，球体粒径均匀。ｃｄ图３－５不同分散剂加入量下微球偏光显微镜照片Ｆ逗３－５Ｌｉｇｈｔｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙｏｆｈｙｄｍｇｅｌｂｅａｄｓｗｉｔｈｄｉｆｆ—ｔ衄ｄｕｍｏｆｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎａｇｅｎｔ图３－５中，ａ为分散剂占纤维素量的５％；ｂ为分散剂占纤维素量的１０％：ｃ为分散荆占纤维素量的１５％；ｄ为分散剂占纤维素量的２０％。除了搅拌速率和分散剂用量以外，另一个影响微球粒径的因素就是体系中油水两相的比值（简称油水比）。在悬浮聚合反应中，油相的作用有三个：①作为分散介质；②溶解分散剂：⑤作为传热介质。聚合体系中需要有足够的“自由”天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备流体，来保证体系的流动和传热效果。如果油水比过小，聚合反应处于发黏期，体系黏度很高，传热困难，聚合物易结块，反应不能正常进行；但油水比过大，又会引起能耗增大。实验中分别考察了六种油水比（２：ｌ，３：ｌ，４：ｌ，５：ｌ，６：ｌ，７：１），不同油水比对反应稳定性及产物粒径的影响如表３．５所示。表３．５不同油水比对微球粒径的影响Ｔａｂｌｅ３－５Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｈａｓｅｒａｔｉｏｏｎｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ上表中油水比为２：ｌ时，不能形成稳定的悬浮体系；油水比大于３：ｌ时，反应体系稳定性较好，能够得到微球产物，本实验中一般选择的油水比为４：ｌ。综上所述，为了制备出粒径适宜的纤维素水凝胶微球，我们需要综合考虑搅拌速率、分散剂用量和油水比三种反应条件，适当调整各个因素，从而得到所需粒径的微球产物。３．５．３微球粒径对其吸水行为的影响对于水凝胶来说，其吸水行为主要表现为吸水倍率和吸水速率两个方面。凝胶微球的粒径对凝胶的吸水行为有着很大的影响，水通过自由扩散进入凝胶，扩散路径的长短对凝胶吸水速率有着明显的影响，同时减小水凝胶微球的粒径还可以有效地增大凝胶的表面积，粒径越小，比表面积越大，从而增加了凝胶微球与水的接触面积，因此可以大大提高水凝胶微球的吸水速率。水凝胶所吸收的水包括自由水、结合水以及界面水三部分，增加凝胶的比表面积就可以提高凝胶中界面水的含量，也就提高了凝胶的吸水倍率。试验中发现，粒径不同时，水凝胶微球达到溶胀平衡时间是不同的，即吸水速率是不同的。水凝胶的整体吸水速率随着微球粒径的减小而增加，图３－６是在相同交联剂加入量条件下制备出的不同粒径的水凝胶微球的吸水动力学图，从图中可以看出，当水凝胶与水接触时，五种不同粒径的产品，在初始吸水速率上相差很小，这是因为，微球表面吸水只取决于材料的性质，并且初始时它们都为干样，所以在吸水初期速率差异很小，随着天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制各吸水溶胀的进一步进行，在吸水中后期，微球表面形成一层凝胶层，在一定程度上阻止了水分子向其内部扩散，而在没有孔结构的前提下，粒径越小的微球在吸水速率上的优势就越大。随着微球粒径从３００Ｉｌｍ减小到１００ｐｍ，凝胶的响应时间从４００ｍｉｎ减小到３００ｍｉｎ，到４１．２９／ｇ。同时凝胶的吸水倍率也相应的从３４．７９／ｇ增加４５４０：５ｉ｛；；笛加∞佰∞５００１００２００３００４００ｔ／ｍｉｎ图３．６微球粒径对其吸水行为的影响Ｆｉｇ．３．６Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｏｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒ通过研究微球粒径对其吸水行为的影响，再结合３．５．２中反应条件对产物粒径的影响，我们就可以得到不同的反应条件对产物吸水行为的影响。３．５．４交联剂用量对微球吸水行为的影响试验中发现，改变交联剂用量对微球粒径并没有明显影响，但是交联剂的用量对产物吸水行为却有着很大的影响。交联剂的用量将直接影响到水凝胶的吸水倍率，在其他反应条件相同的情况下，本试验对不同交联剂用量下制备出的水凝胶微球的吸水行为进行了研究。如图３．７所示，产物吸水倍率随着交联剂用量的提高而下降，这是因为交联剂用量少，则制备出的微球交联密度就小，水凝胶网络中相邻交联点间的链段较长，网络空间较大，因而能够包容更多的水分，表现为吸水倍率提高，同时，形天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备成的凝胶由于纤维素链段之间的孔隙比较大，水分子更容易由外部向凝胶内部扩散，因而达到溶胀平衡的时间比较短，表现为吸水速率提高；交联剂用量增加，微球交联密度就会提高，相邻交联点间的纤维素链段变短，网络空间变小，因而吸水倍率下降，同时，整体大分子网状结构被束缚的就越强，大分子链段活动能力下降，吸水能力随之下降，表现为吸水速率下降。暑图３．７交联剂用量对凝胶吸水行为的影响Ｆｉｇ．３·７ＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｒｄｏｓａｇｅＯｉｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒ尽管减少交联剂用量可以得到具有更好吸水性能的水凝胶产物，但是，我们也不能单纯地为追求吸水能力的提高而随意降低交联剂的用量，因为，随着交联剂用量的减少，高分子链段活动的自由空间较大，凝胶整体强度就会降低，所以，试验中一般将交联剂用量控制在干纤维素质量的１０％左右。３．６本章小结本章通过上述实验结果的讨论分析，可以得到以下结论：（１）采用梯度升温聚合工艺，可以改变以往交联反应后期速率缓慢的弊端，从而有效地缩短了交联反应时间，从原来的２１ｈ缩短为８ｈ。（２）反应条件决定了水凝胶产物的粒径，增加分散剂的用量、提高搅拌速率天津大学硕士学位论文第三章纤维素水凝胶微球的制备以及增大油水两相的比值都可以有效的降低水凝胶微球的粒径。（３）微球的粒径对水凝胶微球的吸水性能有着明显的影响，通过减小微球粒径，可以达到提高水凝胶的吸水倍率和吸水速率的目的。（４）交联剂用量对水凝胶的吸水性能有着明显影响，增加交联剂用量，水凝胶的吸水倍率和吸水速率都会呈现下降趋势。天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶微球的制备及研究第四章多孔水凝胶微球的制备及研究近年来，随着水凝胶应用发展的需要，特别是在医药和医用领域，作为组织工程或者给药载体的多孔水凝胶材料的研究越来越引起人们的广泛关注。本章在普通纤维素水凝胶微球的制备工艺基础上，通过加入碳酸钙粉末作为致孔剂来制备多孔纤维素水凝胶微球，并且系统地研究了致孔剂加入量与产物孔隙率之间的关系。４．１实验原料表４－１实验原料及来源Ｔａｂｌｅ４—１ＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ４．２实验仪器电子天平（ＡＬ２０４，梅特勒．托利多（上海）有限公司）多功能电动搅拌器（ＷＨ８４０１．５０，天津市威华仪器设备有限公司）数字显微镜（ＫＨ．７７００，ＨＩＲＯＸ公司）偏光显微镜（ＢＸ５１ＴＦ，日本Ｏｌｙｍｐｕｓ公司）天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶微球的制备及研究环境扫描电子显微镜（ＸＬ３０－ＥＳＥＭ，荷兰Ｐｈｉｌｉｐｓ公司）紫外可见分光光度计（ＷＦＺ一２６Ａ，天津光学仪器厂）真空冷冻干燥机（ＦＤ．１Ａ．５０，北京博医康实验仪器有限公司）４．３实验方法称取一定量的羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）和一定配比的纳米碳酸钙粉末（ＣａＣ０３），用ＮａＯＨ溶液配成纤维素碳酸钙混合液。再用蒸馏水稀释交联剂二乙烯基砜（ＤＶＳ）。在装有搅拌装置的四口瓶中加入分散剂和环己烷，搅拌，加热至分散剂完全溶解，然后将温度降至室温。再将含有ＣａＣ０３粉末的ＨＰＭＣ混合液加入到四口瓶中，搅拌，滴加交联剂水溶液，反应２２小时。洗涤，得到纤维素水凝胶微球。向所得到的微球中滴加稀盐酸，微球颗粒逐渐变为透明状。再用蒸馏水洗涤至中性，干燥处理，得到多孔水凝胶微球。４．４多孔水凝胶微球性能表征４．４．１多孔微球吸水倍率、吸水速率及形貌表征测试方法同３．４．２，３．４．３，３．４．４。４．４．２多孔微球孔隙率的测定称取干凝胶样品ｍｌ，投放入２５ｍＬ比重瓶中，称取重量Ｗｌ，加入一定量的环己烷排除气泡，１２ｈ后将比重瓶加满环己烷，称取重量Ｗ２，过滤称取湿凝胶的重量ｍ２。凝胶的密度以及孔隙率计算根据以下公式：Ｖｌ＝２５－－（Ｗ２－－Ｗ１）／Ｐｏ（４－－１）Ｖ２＝（ｍ２－－ｍ１）／ＰｏＰ＝Ｖ２／（Ｖｌ＋Ｖ２）（４—２）（４—３）其中，ｐｏ＿一测量温度下环己烷密度（∥ｃｍ３）Ｖｌ——凝胶微球体积（ｃｍ３）Ｖ２——凝胶微球中的环己烷体积（ｃｍ３）Ｐ—一多孔微球孔隙率天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝腔檄球的制备及研究４．５结果与讨论４．５．１多孔微球形貌表征ｃｄ图４－１多孔水凝腔微球表面的ＳＥＭ照片Ｆｉｇ４－１Ｓｃａ＿ｎｈｌｇｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒａｓｃｏｐｙｏｆｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｐａｒｏｕｓｈｙｄｒｏｇｅｌｂｅａｄｓ利用碳酸钙作为致孔剂可以成功地制各出内部具有孔洞网络结构的多孔水凝胶微球，微球整体能够保持良好的球形形状。图４－Ｉ中ａ为不加致孔剂所得到水凝胶微球，可以看出凝胶微球表面光滑，没有孔洞形成。随着ＣａＣ０３加入量的增加，微球表面租糙度增加。图４－１中ｂ为ＣａＣ０３加入量占ＨＰＭＣ质量的８４％的样品表面照片，从图片中可以看出．此时制备出的微球表面不再光滑，但是该致孔剂加入量条件下只能在微球表面局部看到孔洞，孔洞数量少而且分布小均匀，平均孔径在３ｐｍ左右。进一步增加致孔剂ＣａＣ０３加入量，图４－１中ｃ为ＣａＣＯ，加入量占ＨＰＭＣ质量１３１％的样品表面照片，此时的微球表面租糙度增加，同时形成了一定数量的贯穿孔，孔洞分布比较均匀。图４－ｌ中ｄ为ＣａＣ０３加入量占天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶微球的制备及研究ＨＰＭＣ质量１９７％的样品表面照片，从图片中可以看出，微球表面具有明显的孔洞结构，与前几组致孔剂加入量少的情况相比，贯穿孔数量显著增加。本实验采用碳酸钙制孔，并不是传统意义上的发泡出气制孔。而是将碳酸钙粉末在反应前与纤维素粉末混合，在反应过程中，碳酸钙不溶解也不参与反应，因而可以在纤维素微球内部占有一定的空间体积，通过产物后处理，利用盐酸与碳酸钙的反应，“雕刻”出碳酸钙所占有的空间体积，使反应得到的微球被“镂空”形成多孔结构。因此，孔结构和孔隙率与碳酸钙的加入量密切相关。如果碳酸钙加入量过少，在微球制备的过程中，碳酸钙只能占据到很小一部分空间，这样制备出的微球，内部孔的数目就很少，随着碳酸钙加入量的增加，越来越多的碳酸钙粉末在微球制备的过程中可以占据到更多的空间，经过后处理就可以形成更多的贯穿孔，并且随着碳酸钙所占比例的迸一步增加，贯穿孔的数量显著增加。所以，微球的比表面积和孔隙率也都会随着碳酸钙加入量的增加而增加。４．５．２致孔剂用量对微球子Ｌ隙率的影响从上述碳酸钙制孔的机理中，我们可以明显看出，致孔剂的用量直接决定了微球的孔隙率。利用碳酸钙和纤维素的密度，我们可以得到如下关系式，作为计算微球理论孔隙率的公式：，’＝—－—－——二—－—－－———－—－—－·——－一＝ｍ（ｆａＣ０３）．以ＣａＣ０３）１ｍ（ＨＰＭＣ）．ｍ（ＣａＣ０３），。ｍ（ＨＰＭＣ）·∥勖ＣＤ３）文ＨＰＭＣ、）ｌ酞ＣａＣ０３）１ｍ（ＣａＣ０３、）·文ＨＰＭＣ）（４－－４）上式中，Ｘ表示原料配比中ＨＰＭＣ和ＣａＣ０３的质量比；ｍ（ＣａＣ０３）和ｍ（ＨＰＭＣ）分别代表原料配比中ＣａＣ０３和ＨＰＭＣ的质量；ｏ（ＣａＣ０３）和ｐ（ＨＰＭＣ）分别代表二者的密度，通过液相法测得ｐ（ＣａＣ０３）＝２．５３１９９／ｃｍ３，ｐ（ＨＰＭＣ）＝１．２８５９／ｃｍ３。为了得到理论孔隙率为３０％、４０％、５０％的微球，实验中分别配制了碳酸钙与纤维素质量比为８４％、１３１％和１９７％的混合悬浮液进行反应，并利用４．４．２中的方法对所制备出的微球进行孔隙率测定，所用溶剂分别为环己烷和乙醇，测定结果如表４．２所示。天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶微球的制备及研究表４－２致孔剂用量对水凝胶孔隙率的影响Ｔａｂｌｅ４－２Ｅｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｐｏｒｏｇｅｎｄｏｓａｇｅｏｎｐｏｒｏｓｉｔｙｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌ从上表中可以明显看出，随着致孔荆用量的增加，微球的孔隙率也在随之增加，而且，实际测得的孔隙率要比理论孔隙率值高。这主要是因为有水存在的缘故，微球的制备采用的是反相悬浮聚合工艺，纤维素的交联反应也是在水相中进行，所以反应制备出的水凝胶微球其实是在水相中具有了一定溶胀程度的微球，被水凝胶吸收的水分充斥在微球内部，占据一定的空间，进而形成孔隙。很明显，水在其中也起到了类似致孔剂的作用，这也是为什么在不加碳酸钙致孔剂的时候制备出的水凝胶微球仍然能够具有一定的孔隙率的原因。实验中还发现，用乙醇作为溶剂所测出的孔隙率数值要明显高于用环己烷作为溶剂所得到的结果。分析原因主要是因为乙醇对纤维素凝胶微球具有微弱的溶胀作用，使得微球在乙醇中发生溶胀，造成所测的孔隙率数值偏大。而且用环己烷作为溶剂进行测试时，重复性也要好于乙醇。所以，后期实验中都选用环己烷作为溶剂来测试微球的孔隙率。从碳酸钙制孔的机理中，我们可以得到这样的结论，即碳酸钙因为既不溶于水相也不溶于油相，因而可以以固体状态分散在纤维素形成的微球中，并且占据一定的空间体积。因为制备出的微球本身体积就很小，所以致孔剂碳酸钙的加入量必然是有限度的，如果致孔剂加入量过多，就可能出现以下两种结果：一、所加入的碳酸钙全部充斥在微球内部，造成水凝胶微球孔隙率太高，微球强度不够，这样就影响了微球的应用；二、加入的碳酸钙一部分作为致孔剂存在于纤维素微球之中，起到了制孔的作用，而多余的碳酸钙则游离在反应体系之中，并未对增加微球孔隙率做出贡献。针对这两种情况，实验中又专门配制了碳酸钙加入量为纤维素的２１５％和２３０％两种纤维素混合液来制备水凝胶微球，并将结果与之前的致孔剂加入量在２００％以下制备出的微球进行比较。实验中发现，致孔剂加入量为２３０％的纤维素溶液，粘度非常大，制备时体系相当粘稠，而且稳定性很差，无法得到粒径均匀的满足要求的水凝胶微球；而天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶微球的制各及研究致孔剂加入量为２１５％的纤维素溶液仍能正常操作，对制备出的微球进行孔隙率测试发现，在保持实验条件不变的情况下，每次制备出的微球孔隙率仍有很大差异，其孑Ｌ隙率在５０％与６０％之间，与致孔剂加入量为１９７％所制备出的微球孔隙率（５６．４１％）相差不大。之所以会出现每次制备出的微球孔隙率存在差异的情况，是因为碳酸钙含量太高的缘故。通过理论孔隙率的计算可以知道，当碳酸钙加入量为２１５％时，碳酸钙的固体体积已经超过纤维素的体积，在微球的制备过程中，通过搅拌将纤维素一碳酸钙的混合液打散成小球，所以每个小球分配到的碳酸钙量是不均等的，分配到较多碳酸钙的微球，由于纤维素在微球中所占的比例很低，靠与碳酸钙的共同作用才勉强维系微球的稳定，在盐酸后处理的过程中，这些微球会随着碳酸钙的溶出而无法保持球形甚至破裂，这些都会对孔隙率的测定造成误差。所以，致孔剂加入量在２００％以上所制备出的微球孔隙率并不比２００％以下的高，而且每次制备出的微球孔隙率存在差异。分析实验结果，我们可以得到这样的结论：致孔剂的加入量确实存在一个最高限度，在这个最高限度之后继续增加致孔剂的比例，所制备出的微球孔隙率不再增大，而且多余的碳酸钙游离在反应体系中，不但不会对增大微球孔隙率做出贡献，反而还影响了整个反应体系的稳定性。４．５．３致孔剂用量对微球吸水行为的影响∞弱∞巧∞侣竹ｋｏ５ｏ４０００１００２００３００ｔ／ｒａｉｎ图４－２致孔剂用量对水凝胶吸水行为的影响（交联剂用量１０％）Ｆｉｇ．４．２Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｏｒｏｇｅｎｄｏｓａｇｅｏｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌｓ３２天律大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶徽球的制备及研究实验中通过测定不同致孔剂加入量条件下制备出的多孔徽球的吸水倍率和吸水速率．考察了致孔剂用晕对微球吸水｛亍为的影响。小同致孔剂用量下微球的吸水行为如图４－２所示。由图４．２町以看出，多孔微球的吸水倍率髓着致孔剂加入量的增加而增加。分析原因如下：水凝胶内吸收的水由三部分组成，即结合水、界面水和游离水。致孔剂加入量增加，造成所制得的微球孔隙章增加，比表面积增大，因而可以提供更多的界面水附着点．因此，相同质量水凝胶材料会因为吸收的界面水增加而引起吸水倍率的增大。另一方面，致孔剂加入量增加，造成微球孔隙率的增大，微球内部贯穿孔的数量增多，因而可以为游离水提供更多的空间，因此，游离水的含量也会随之增加。综合两方面因素，微球吸水倍率会随着致孔剂加入量的增加而增大。从上图中还可以看出，随着致孔剂加入量的增加，所制备出的微球吸水速率也在随之加快，这是因为，增加致孔剂用量，使得微球的孔隙率增大，宏观表现为微球中贯穿孔的数目增多和比表面积增大。内孔数目增多可以增加水分进出微球的通道，加快渗透速度：比表面积增大可阻增加微球与永的接触面积，扩大渗透区域。所咀，这两方面都有利于提高水凝胶微球的吸水速率。４．５Ａ干燥方式对微球性能的影响对于多孔微球来说，微球的孔隙率和外观形貌是决定其应用潜力的两个关键因素，如何在后处理过程中使微球内部的多孔结构和外部的整体球形完好地保留下来就显得至关重要。本试验中分别采用了烘干、常温下自然干燥和冷冻干燥三种十燥方式对产物微球进行娃理，并对结果进行了比较。采用三种干燥方式处理得到的产物微球扫描电镜照片如图４－３所示。天津大学硕士学位论文第四苹多孔承凝胶微球的制备及研究ｃｄ图｝３不同Ｔ燥方式下多孔微球的ＳＥＭ照片Ｆ疃４－３ＳＥＭｏｆｐｍｒｏｕｓｈｙｄｒｏｇｄｂｅａｄｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｑｉｇｍｅｔｈｏｄｓ图４－３中，ａ是采用烘干方式得到的多孔微球，从图中可以看出．微球收缩很严重，已经失去球形，出现这种情况的原因是微球中的水分在蒸发的过程中．由于界面张力，使微球内部的孔洞坍塌，造成微球整体收缩．以至失去球形：ｂ是在常温下自然干燥得到多孔微球，与烘干方式相比，在常温下自然干燥，水分的蒸发速度缓和了很多，所以得到的微球虽然仍存在收缩的问题，但是还能大致保持球形：ｃ和ｄ是采用冷冻十燥方式处理得到的微球表面及内部结构的照片，微球不但具有比较规范的球形外观，而且内部结构疏松，充满细小孔隙。这是因为采用冷冻干燥处理，足在真空条件下，将微球内部的水分冰晶不经液态而直接升华除去．在冷冻干燥的过程中，液态的水凝结成固体的冰，体积膨胀，使得微球外观蓬松，而内部的孔也能很好地保留下来。干燥方式的不同，不但影响微球的外观形貌，还会影响微球的孔隙率，实验中对不同干燥方式下得到的微球进行孔隙率测定．并将结果列于表４－３中。表４－３不同干燥方式对水凝腔孔隙宰的影响！兰生！：：望！墨！！塑型竺竺！竺竺竺竺翌！！竖竺壁！面ＣａＣ０３Ｆｍ｛ＨＰＭＣ）实测孔稼事烘干）实测孔醣宰（自然干燥）实测孔隙率（冷冻干燥天津大学硕士学位论文第四章多孔水凝胶微球的制备及研究从上表中可以看出，对于同一组产物，采用烘干处理，微球的孔隙率最低，而冷冻干燥处理，微球的孔隙率最高，自然干燥的微球孔隙率数值居中。这就说明采用冷冻干燥处理对微球内部孔结构的保留程度最好。既然干燥方式可以影响到微球的孔隙率，那么它也必然会影响到微球的吸水行为，实验中对交联剂用量１０％，碳酸钙用量１３１％的样品分别进行了三种干燥方式处理，并对三种处理方式得到的产物的吸水行为进行测试，结果如图４－４所示。４０３５∞衢∞侣佃５Ｏｏ５０１００１５０２００ｔ／ｍｉｎ图４．４不同干燥方式对水凝胶吸水行为的影响Ｆｉｇ．４－４Ｅ髓ｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｒｙｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｏｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌｓ由上图中可以看出，在常温下自然干燥处理的微球与烘干处理的微球在吸水行为上表现相差不大，而采用冷冻干燥处理的产物微球无论是吸水速率还是吸水倍率都有所提高，这与冷冻干燥提高了微球的孔隙率有直接的关系。４．６本章小结本章通过上述实验结果的讨论分析，可以得到以下结论：（１）采用碳酸钙作为致孔剂，可以成功地制备出内部具有贯穿孔洞结构的天津大学硕ｉ：学位论文第四章多孔水凝胶微球的制备及研究多孔水凝胶微球，与普通水凝胶微球相比，多孔微球具有更大的比表面积和更高的孔隙率。（２）致孔剂的加入量有一个范围，在这个范围内，多孔微球的孔隙率随着致孔剂加入量的增加而增大，当致孔剂的加入量超过纤维素质量的２００％之后，不但不会增加微球的孔隙率，反而会影响反应体系的稳定性。（３）微球的孔隙率决定了微球的吸水行为，随着孔隙率的增大，微球的吸水速率越来越快，吸水倍率越来越高。（４）采用冷冻干燥处理产物微球，不但可以得到外观良好的球形微球，还能很好地保留微球内部的孔结构，提高微球的孔隙率。天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用微球是近年来发展起来的新剂型，可提高药物稳定性，对药物有缓释及靶向作用。纤维素作为可降解的天然高分子材料，生物相容性好，近年来常用作药物的载体材料。本章中以羟丙基甲基纤维素为原料，制备多孔纤维素水凝胶微球，并分别选取了水溶性（茶碱）和油溶性（布洛芬）两种药物，把制备出的纤维素水凝胶微球作为药物载体，应用到这两种药物的缓控释研究中，并考察了微球粒径、交联程度及孔隙率等因素对药物释放的影响。茶碱，分子式为Ｃ７Ｈ８Ｎ４０２，是茶中所含的白色不定形的结晶状生物碱，为可可碱（ｔｈｅｏｂｒｏｍｉｎｅ）的异构体。白色结晶，水溶性８．３９／Ｌ（２０。Ｃ），１克能溶于１２０毫升水，８０毫升乙醇，约１１０毫升氯仿，溶于热水、氢氧化碱溶液和氨水，也溶于稀盐酸及硝酸，难溶于醚。茶碱是一种药物，一种磷酸二酯酶（ＰＤＥ）抑制剂，可以在自然界中的红茶和绿茶中发现，作用和结构都类似咖啡碱，具有松弛平滑肌、兴奋心脏肌以及利尿的作用，目前广泛用于呼吸系统疾病的治疗。成人每１２小时口服２５０＂－－＇５００毫克，９～１６岁每１２小时口服２５０毫克，６＂－８岁每１２小时口服１２５毫克。茶碱类药物的作用机制相当复杂，传统的观点认为，茶碱类药物的平喘是特异性地抑制磷酸二酯酶的活性，使细胞内环化腺核苷一磷酸（ＣＡＭＰ）增高，从而导致支气管扩张。但近年来的研究证实，治疗剂量的茶碱不能抑制磷酸二酯酶活性，许多比茶碱抑制磷酸二酯酶活性更强的药物都无平喘效应。研究还表明：茶碱类药物通过促进细胞内Ｃａ２＋的外流而抑制ｃａ２＋的内流，使细胞内Ｃａ２＋浓度降低，从而使气道平滑肌松弛，支气管扩张。茶碱类药物有保护肥大细胞膜、抑制炎性介质释放的作用，并有直接刺激内源性儿茶酚胺的释放作用和桔抗体内腺音所诱发的支气管痉挛效应的作用：能增加气道的粘液分泌，促进支气管的粘液清除作用；能增加肺与支气管的血流量，扩张肺动脉，并具有能直接刺激呼吸中枢、使之兴奋的作用。布洛芬，化学名２．甲基．４．（２．甲基丙基）苯乙酸，分子式Ｃ１３Ｈ１８０２，是有效的ＰＧ合成酶抑制剂，具有解热镇痛及抗炎作用。用于扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎。牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其他血清阴性（非类风湿性）关节疾病，也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。口服：成人每次２００毫克，每日１．３次，每日最多不超过８００毫克。布洛芬是在寻找有效镇痛和抗炎药物研究过程中发现的不良反应非常低的药物。试验和临床证据表明：它既有效又安全，其安全记录是其成为非处方止痛药的主要原因。布洛芬的良好耐受性是布洛芬开发新适应症的重要因素。天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用５．１实验部分５．１．１实验原料表５．１实验原料及来源Ｔａｂｌｅ５－１ＲｅａｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ５．１．２实验仪器电子天平（ＡＬ２０４，梅特勒．托利多（上海）有限公司）多功能电动搅拌器（ＷＨ８４０１．５０，天津市威华仪器设备有限公司）数字显微镜（ＫＨ．７７００，ＨＩＲＯＸ公司）偏光显微镜（ＢＸ５１ＴＦ，日本Ｏｌｙｍｐｕｓ公司）环境扫描电子显微镜（ＸＬ３０．ＥＳＥＭ，荷兰Ｐｈｉｌｉｐｓ公司）紫外可见分光光度计（、ⅣＦＺ一２６Ａ，天津光学仪器厂）。真空冷冻干燥机（ＦＤ．１Ａ．５０，北京博医康实验仪器有限公司）精密ｐＨ计（ＰＨＳ．３Ｃ，上海市雷磁仪器厂）天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用５．１．３载药途径通常凝胶载药都采用以下两种方式：（１）在凝胶制备过程中将药物加入反应体系中，再进行交联。凝胶形成后药物被自然包埋在凝胶网络体系中。（２）凝胶形成后，将凝胶洗涤干燥，再将干凝胶浸泡在药物溶液中，以物理方式进行包埋。采用第一种方式进行载药，药物包埋率较高，但是因为凝胶未经洗涤，凝胶中会含有一定的反应残留物。所以本实验中选用第二种途径进行载药。将制备出的水凝胶微球，洗涤干燥后，放入事先配制好的一定浓度的药物溶液中浸泡，４８ｈ后过滤，取出微球，冷冻干燥。通过冷冻干燥可以使药物晶体的晶格排列发生改变，使结晶颗粒粒径减小，增大比表面积；也可以使有些药物产生能量较高的亚稳态或者无定形态，这两种情况都可以使药物的溶解度和溶解速率增大。５．１．４模拟释放环境液体的配制（１）人工肠液的配制将ＮａＣｌ８９，ＫＣｉ０．２９，Ｎａ２ＨＰ０４１．４４９，ＫＨ２Ｐ０４６．８９，溶于去离子水８００ｍＬ中，经ｐＨ计检测，盐酸稀释调ｐＨ至７．４，即为实验中所用的模拟人工肠液。（２）人工胃液的配制将１３０ｍＬ浓度为０．２ｍｏｌ／Ｌ的盐酸和适量的浓度为０．２ｍｏｌ／ｍＬ的ＫＣ！溶液混合均匀后，加水稀释到１０００ｍＬ，得到试验所需人工胃液。５．１．５释放度测试释放度系指口服药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。检查释放度的制剂，不再进行崩解时限的检查。实验中以《中国药典》２０００版中的搅拌桨法进行测试，分别以水、人工肠液、人工胃液作为溶出介质（９００ｍＬ），温度保持在３７＂Ｃ＋０．５＂Ｃ，转速１００ｒ／ｍｉｎ，，旋转时摆动幅度不得超过±０．５ｍｍ，取样点应在桨叶上端距液面中间，离烧杯壁６ｍｍ处。桨叶底部离烧杯底部的距离为１５ｍｍ±ｌｍｍ。在规定时间点取样后，稀释，通过紫外测定吸光度。５．１．６药物释放计算公式（１）载药量天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用本试验中采用溶液浸泡法进行载药，称取干凝胶的质量ｍｌ，将其放入事先配制的一定浓度的药物溶液中浸泡，取出干燥后，称量凝胶微球质量ｍ２，则微球载药量为Ｑ＝—ｍ２－—ｍｌ×１００％（５－１）ｍｌ（２）药物包封率药物包封率是指包入制剂内的药物量ｍ包与总的投料量ｍ总的质量百分比，该表示方法脂质体、微球与微囊、纳米球与纳米囊均可用。９（１００％）＝竺×１００％ｍ，ｇ（３）药物释放拟合方程药物释放数据可用三种常用的数学模型拟合，即零级方程一级方程Ｈｉｇｕｃｈｉ方程Ｍｔ／Ｍ。＝ｋｔ（５－２）（５．３）Ｉｎ（１一Ｍｔ／Ｍ。）＝一ｌ（ｔ（５－４）Ｍｔ／Ｍ。ｏ－＇ｋｔ“ｚ（５．５）式中ｋ为药物释放速率常数，Ｍ。为ｔ时间的累积释放量，Ｍ。为００时累积释放量，Ｍｔ／Ｍ。为ｔ时累积释放率。累积释放率（ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｒｅｌｅａｓｅｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ，ＡＲＰ）是指释放出的药物浓度占理论药物浓度的百分比，拟合时以相关系数（Ｒ）最大而均方误差（ＭＳＥ）最小的为拟合结果最好。５．１．７药物溶液浓度测定方法（１）标准曲线法配制一系列浓度不同的被测物标准溶液，按一定的操作方法通过紫外测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制吸光度一浓度曲线，称为标准曲线，在相同条件下，测定被测溶液的吸光度，从标准曲线上找出相对应的浓度值即为被测溶液的浓度。（２）对照品比较法相同条件下，配制样品溶液和对照品溶液，在选定波长处测得吸光度值，进行比较可直接求得样品溶液的浓度。对照溶液：及＝Ｅ·Ｃｓ·ｂ（５．６１ｒ５．７１样品溶液：及＝Ｅ·＆·ｂ代表二者的浓度；Ｅ为吸收系数；ｂ为比色皿厚度。上式中，Ｄ。、Ｄｘ分别代表对照溶液和样品溶液的吸光度测定值；Ｃ。、ｃ。分别天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用（３）吸收系数法根据朗伯一比尔定律，待测溶液的浓度和吸光度成正比，被测物的吸收系数可以从药典中查得，在相同波长下测定待测液的吸光度即可求得待测溶液的浓度。这种方法也称绝对法。５．２结果与讨论５．２．１茶碱标准曲线的绘制按照《中国药典》的要求，测定供试品前，应先检查所用的溶剂在供试品所用的波长附近是否符合要求，即用ｌｃｍ石英吸收池盛溶剂，以空气为空白（即空白光路中不置任何物质）测定其吸收度。溶剂和吸收池的吸收度，在２２０＂－－２４０ｎｍ范围内不得超过０．４０，在２４１～２５０ｎｍ范围内不得超过０．２０，在２５ｌ＂－３００ｎｍ范围内不得超过０．１０，在３００ｎｍ以上时不得超过０．０５。’实验中准确称取０．１９茶碱，溶于１００ｍＬ蒸馏水中，精密吸取２．５ｍＬ茶碱溶液于５０ｍＬ容量瓶中，加蒸馏水定容，即得茶碱供试液。将蒸馏水和茶碱供试液置于紫外分光光度计中，从２５０ｎｍ至３５０ｎｍ每个波长下依次测定吸光度，以波长为横坐标，吸光度为纵坐标，绘制吸光度曲线，如图５．１所示。茶碱供试液在２９０ｎｍ处有最大吸收峰，并且蒸馏水在此波长下不会干扰茶碱测定，因此可以确定在２９０ｎｍ下测定茶碱溶液的浓度。Ｏ加Ｏ弱Ｏ∞衢加：２∞：ｇ∞２６０２８０３００３２０Ｏ０ＯＯＯＯ３４０入／ｎｍ图５．１茶碱溶液与空白溶剂的紫外吸收曲线Ｆｉ９５—１Ｔｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆｂｌａｎｋｓｏｌｖｅｎｔａｎｄｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅｓｏｌｕｔｉｏｎ４ｌ天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用准确称取０．１９茶碱，溶于１００ｍＬ蒸馏水中，配成ｌｍｇ／ｍＬ的茶碱溶液，吸取该溶液少量，分别稀释至一系列浓度为２“ｇ／ｍＬ、５１．ｔｇ／ｍＬ、８ｐｇ／ｍＬ、１０ｌａｇ／ｍＬ、１５ｔ．ｔｇ／ｍＬ、２０１．ｔｇ／ｍＬ的溶液，即为茶碱标准溶液，测试其吸光度，得到茶碱标准曲线如图５．２所示。０．１８０．１６０．１４０．１２Ｃ．Ｑ０．１０｝ｏ口们Ｏ．０８《０．０６０．０４０．０２０．００Ｃｏｎｃｅｎｔａ＇ａｔｉｏｎ／ｕ∥ｍＬ，图５—２茶碱水溶液标准曲线Ｆｉ９５－２ＴｈｅｃｒｉｔｅｒｉｏｎａｂｓｏｒｐｔｉｏｎＣＵＩ＇ＶＣｏｆｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ图５．２为茶碱水溶液的紫外吸收标准曲线，线性浓度范围为Ｏ－－２０“ｇ／ｍＬ，线性回归方程为ｙ＝ｏ．００７４２＋０．００８１２ｘ，Ｒ＝０．９９４７２，Ｐ＜０．０００１。微球载药量是决定微球剂型药物释放性能的一个关键冈素，本试验中考察了各种孔隙率不同的微球在茶碱溶液中的载药量，结果如表５．２所示。从表５．２中可以看出，随着水凝胶微球孔隙率的增大，微球载药量也在逐步增加，而且药物包封率也随之不断提高，但二者增长的幅度在不断变小。分析原因主要是微球孔隙率增大后，微球内部贯穿孔的数量增多，因而可以提供更大的孔隙空间来容纳药物溶液；同时，贯穿孔的数目增加，为药物溶液进出微球提供了更多的通道，有助于药物溶液往微球内部渗透，这两方面因素使得微球的载药量随着微球孔隙率的增加而增大。从载药量与药物包封率的定义可知，载药量增大，也就使得药物包封率随之提高。但是，随着微球孔隙率的进一步增大，微球４２５．２．２微球孔隙率与载药量的关系天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用的多孔结构使得药物溶液进出微球更加灵活，因而微球对药物溶液的保留能力就相对有所降低，所以造成载药量增长幅度逐渐变小。表５－２微球孔隙率与载药量的关系Ｔａｂｌｅ５－２Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｐｏｒｏｓｉｔｙｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌｓａｎｄｄｒｕｇｌｏａｄｉｎｇ５．２．３微球孔隙率对药物释放的影响本试验中将不同孔隙率的水凝胶微球放入相同浓度的茶碱溶液中浸泡，得到载药量不同的各组微球样品，在相同条件下分别进行茶碱的体外释放试验，并绘制了茶碱的累积释放率随时间变化曲线，结果如图５．３所示。∞∞∞零加∞∞们∞加竹。、Ｕ量＝＾上厶ｏＵ专ｏｏ山配《ｔ／ｈ图５．３微球孔隙率对药物释放行为的影响Ｆｉｇ５－３Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｏｒｏｓｉｔｙｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌｓ４３０ｎｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒ天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用从图５．３中可以看出，孔隙率为１９．５６％的微球，在８ｈ时就释放结束，最终的累积释放率为６５．２％，而孔隙率为３８．１５％的微球，到１０ｈ时释放结束，最终的累积释放率为７８．４％，但是，当微球孔隙率增大到５６．４１％时，与孔隙率为４７．５８％的微球相比，茶碱的累积释放率虽略微有所提高，但释放时间却从１２ｈ缩短为１ｌｈ，说明随着微球孔隙率的增大，茶碱的累积释放率在一直增大，而释放时间却是先延长后缩短。可见，提高微球的孔隙率只是在一定范围内有利于药物的缓释行为，过度地提高微球孔隙率，反而会使茶碱的释放时间缩短。分析原因主要是，增大微球的孔隙率，可以提高微球的载药量，因而可以提高药物的累积释放率和延长释放时间；另一方面，增大微球的孔隙率，也使得微球内部贯穿孔的数目增多，因此，药物从微球内部向外界溶剂中扩散的速度加快，这就会造成药物的释放时间缩短。综合两方面的因素，并结合试验结果，可以得出这样的结论：当微球孔隙率低于５０％时，增大微球的孔隙率，与药物扩散速度的增加幅度相比，微球载药量增加的程度更为显著，所以增大孔隙率对延长药物释放时间的贡献更大，药物的释放时间会随着孔隙率的增大而延长；当微球孔隙率超过５０％之后，药物扩散速度的增加程度比载药量的增加程度更大，此时，增大孔隙率对加快药物释放速度的贡献更大，所以药物的释放时间会在此范围内随着孔隙率的增大而缩短。为了进一步考察不同孔隙率条件下茶碱的释放行为，对实验数据进行三种常用数学模型方程的拟合（药物释放模型方程见５．１．６），结果如表５．３所示。表５．３不同微球孔隙率的药物释放回归方程Ｔａｂｌｅ５—３Ｅｑｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｏｒｏｓｉｔｙｏｆｈｙｄｒｏｇｅｌｓ孔隙率零级方程一级方程Ｈｉｇｕｃｈｉ方程１９．５６％Ｍｔ／Ｍ。＝１９．４＋６．００ｔＩｎ（１－Ｍｔ／Ｍ。）一Ｏ．１４７－０．１１７ｔＭｔ／Ｍ。＝０．７５４＋２３．２ｔｕ。Ｒ＝０．９３９Ｒ＝－０．９７６Ｒ＝０．９９３３８．１５％Ｍｔ／Ｍ。＝１５．９＋６．６３ｔＩｎ（１－Ｍｔ／Ｍ。Ｐ－０．１５１—０．１３２ｔＭｒ／Ｍ。＝０．７５６＋２４．４ｔｕ。Ｒ＝０．９４４Ｒ－－０．９８７Ｒ＝０．９９３４７．５８％Ｍｔ／Ｍ。－－２０．３＋７．０１ｔｉｎ（１一Ｍｔ／Ｍ。）＝－０．０９６－０．１９３ｔＭｔ／Ｍ。＝．１．４１＋２８．４ｔｕ。Ｒ＝０．９４２Ｒ＝－０．９９２Ｒ＝０．９９１由上表中的数据可以看出，三种不同孔隙率微球的药物释放行为，对三种模型方程的拟合都接近于ｌ，孔隙率为１９．５６％和３８．１５％时，微球的药物释放类型更倾向于Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，而孔隙率为４７．５８％时，微球的药物释放类型更倾向于一级释放。同时，从拟合的方程式中可以看出，随着微球孔隙率的增大，各个方程中的速率常数ｋ都在增大，说明致孔剂的用量影响药物的释放速率，即随着微球孔隙率的增大，药物释放速率也在加快。天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用将孔隙率为４７．５８％的微球药物释放过程分为三个阶段，前期（０．２ｈ）、中期（２．７ｈ）、后期（７．１２ｈ），并分别对三个时间段的释放率数据进行拟合，拟合曲线的回归方程列于表５－４。表５－４不同阶段的药物释放回归方程Ｔａｂｌｅ５－４Ｅｑｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓ爵蒿０—２ｈ２－７１１零级方程Ｍｖ／Ｍ。＝２．５２＋１９．ＩｔＲ＝０．９８８，ＳＤ＝２．６６一级方程Ｈｉｇｕｃｈｉ方程Ｉｎ（１－Ｍ／Ｍ。）＝－０．０１６０—０．２４２ｔＲ＿－０．９９６，ＳＤ＝０．０１９１Ｍ，／Ｍ。一２．０７＋２７．２ｔＵ。Ｒ＝０．９８６．ＳＤ＝２．８８Ｍｔ／Ｍ。＝２３．２＋８．２７ｔＲ＝０．９９７，ＳＤ＝０．０１８８Ｉｎ（１·Ｍｔ／Ｍ。）＝－０．２１２—０．１１５ｔＲ＝－０．９９６，ＳＤ＝１．３９Ｍｔ／Ｍ。ｏ＝·９．９４＋３３．９ｔ“’Ｒ＝０．９９９，ＳＤ＝０．３０７７—１２ｈＭｔ／Ｍ。＝６８．７＋１．７６ｔＲ＝０．９４４．ＳＤ＝１．２９Ｉｎ（１．Ｍｔ／Ｍ。户Ｏ．８３８—０．１１７ｔＲ＝．０．９６４．ＳＤ＝０．０６７６Ｍｒ／Ｍ。＝５１．９＋１０．９ｔＵ３Ｒ＝０．９５６．ＳＤ＝１．１５从上表中的数据可以看出，前期微球的药物释放更倾向于一级方程：中期为零级释放，后期又变为一级释放，释放速率常数ｋ值前期最大，中后期变小。分析原因主要是微球在载药的过程中，微球表面吸附了大量的药物，所以前期药物的释放速度最快，但随着释放的进行，微球表面的药物越来越少，所以释放速率越来越慢，表现为一级释放；中期时，微球表面的药物基本释放完毕，靠近微球表面的内孔中的药物开始往外扩散，由于微球的多孔结构，使得药物在中期能够保持恒速释放，但因为此时微球的载药量降低，所以药物释放速度比前期要慢：后期，微球表面及靠近表面的内孔中的药物都已释放完毕，处于微球内部孔洞里的药物逐渐向外扩散，此时，微球中所含的药物量很低，而且需要穿过很长的孔道，所以后期微球的药物释放速度最慢。从整个过程分析，孔隙率为４７．５８％的纤维素多孔微球在茶碱的体外释放过程中，前期和后期均为一级释放，中期接近恒速释放，而且各时间段的累积释放率满足《中国药典》的要求，所以，纤维素水凝胶微球可以作为药物载体，应用于茶碱类水溶性药物的缓控释中。５．２．４微球粒径对药物释放的影响实验中选取了两组粒径不同（１５０１ｘｍ和２５０Ⅳｎ），而其它反应条件相同的普通水凝胶微球，放入相同浓度的茶碱溶液中浸泡，载药完毕后，干燥，进行体外药物释放实验，并对两种情况进行比较，释放率随时间变化曲线如图５．４所示。从图５４中可以看出，随着凝胶微球粒径的增大，茶碱的累计释放率降低。这是因为凝胶的药物释放是以扩散控制为主导因素，随着凝胶微球粒径的减小，药物扩散通道变短，有利于药物向溶出介质中扩散，同时由于小粒径凝胶微球具４５天津大学硕’｛：学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用有相对较大的比表面积，因而可以有更大的扩散面积，所以随着粒径减小，药物的累积释放率升高。加∞∞∞∞约∞ｏ０２４６８１０图５－４微球粒径对药物释放行为的影响Ｆｉｇ５－４Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｏｎｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒ５．２．５溶出介质Ｉ弘ＪｐＨ值对药物释放的影响加∞∞加∞Ｉｉ《《加∞０∞Ｏ２４６８１０图５－５溶出介质的ｐＨ值对药物释放行为的影响Ｆｉｇ５－５ＥｆｆｅｃｔｏｆｐＨ０１＂１ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒ４６天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用本试验中分别配制了ｐＨ值为７．４的人工肠液和ｐＨ值为１．６的人工胃液，以同样质量的相同孔隙率的纤维素水凝胶微球载药后在两种液体中分别进行茶碱的体外释放实验，并对两种情况下茶碱的释放率曲线进行比较，结果如图５．５所示。从图５．５中可以看出，茶碱在两种ｐＨ值的溶液中的释放情况基本相同，在人工肠液中的累积释放率比人工胃液略高。可见，ｐＨ值对茶碱的体外释放并没有明显的影响。５．２．６布洛芬的体外释放研究研究了纤维素水凝胶微球在水溶性药物茶碱的缓控释中的应用之后，对微球粒径、孔隙率等因素对药物释放的影响情况都有了一定的了解。为了全面考察微球在药物缓控释中的应用潜力，实验中又选取了油溶性的药物布洛芬加以验证，并将布洛芬的释放行为与茶碱进行比较，两种药物在人工肠液中的释放率随时间变化曲线如图５－６所示。１∞８０∞摹厶酲《４００Ｏ２４６８１０１２ｔ／ｈ图５－６茶碱与布洛芬体外释放行为比较Ｆｉｇ５－６ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅａｎｄＩｂｕｐｒｏｆｅｎ从上图中可以看出，与茶碱相比，布洛芬的累积释放率以及释放速率都很低。这主要是由布洛芬的物理性质决定的。布洛芬难溶于水，因而限制了它在肠液中的溶出速度，与水溶性的药物茶碱相比，布洛芬的释放时间也大为缩短，在７ｈ４７天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用时就已经释放结束。为了延缓布洛芬的释放时间，并提高它的累积释放率，考虑到布洛芬难溶于水，但易溶于乙醇的性质，因此，尝试着在人工肠液里加入一定比例的无水乙醇。实验中分别配制了无水乙醇比例为２０％、３０％、４０％和５０％的混合溶出介质，并考察了布洛芬在各种比例的乙醇一人工肠液的混合溶出介质中的释放情况，结果如图５．７所示。从图５．７中可以看出，布洛芬在含有５０％乙醇的溶出介质中，虽然累积释放率很高，但突释效应明显；在含有４０％无水乙醇的溶出介质中，没有出现突释现象，但是布洛芬的溶出速率仍然很快，以至于在３ｈ时就已经释放结束，达不到缓释的要求；在含有２０％乙醇的介质中，布洛芬的累积释放率只有４０％，与不加乙醇的情况相比，释放率只有很小程度的提高，效果不明显；而在含乙醇３０％的释放介质中，布洛芬释放表现良好，基本满足《中国药典》中关于布洛芬缓释的要求（２ｈ时累积释放率为２５％一５５％；７ｈ时释放率＞７５％）。寥＼Ｃ盘２鲁厶。ｏ山巨＜ｔ／ｈ图５．７不同乙醇加入量对布洛芬释放行为的影响Ｆｉｇ５－７Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｔｈａｎｏｌａｍｏｕｎｔｏｎｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒ从上图中可以看出，布洛芬在含有３０％乙醇的人工肠液中能够表现出良好的释放行为。将其整个释放过程分为三个阶段：前期（０．１ｈ）、中期（１．６ｈ）、后期（６．８ｈ），并分别对三个时间段的累积释放率数据进行拟合，拟合曲线的回归方程列于表５．５。天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用表５．５不同阶段的药物释放回归方程Ｔａｂｌｅ５－５Ｅｑｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｌｅａｓｅｂｅｈａｖｉｏｒａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓ磊箸０－ｌｈｌ－６ｈ零级方程Ｍｔ，Ｍ。＝１．００＋２１．４ｔＲ＝Ｏ．９８７，ＳＤ＝２．４５一级方程Ｈｉｇｕｃｈｉ方程ｌＩｌ（１－Ｍｔ／Ｍ。）＝－０．００８９８－０．２４１ｔＲ＝－０．９９２，ＳＤ＝０．０２２０Ｍｔ／Ｍ。＝－１３．９＋３３．８ｔ“３Ｒ＝０．９９７．ＳＤ＝１．１４Ｍｔ／Ｍ。＝１３．１＋９．７１ｔＲ＝０．９９７，ＳＤ＝１．５５Ｉｎ（１－Ｍｔ／Ｍ。）：－０．０２９４－０．１８９ｔＲ＝－０．９９９，ＳＤ＝０．０１８６Ｍｔ／Ｍ。＝－０．２６４＋２１．皑。Ｒ＝Ｏ．９９９，ＳＤ＝０．９９６６－８ｈＭｔ／Ｍ。－－５３．８＋２．７０ｔＲ＝０．９１９．ＳＤ＝１．６３Ｉｎ（１－Ｍｔ／Ｍ。）：＝一０．６２５－０．０９７１ｔＲ＝．０．９２４。ＳＤ＝０．０５６９Ｍｔ／Ｍ。＝３４．８＋１４．４ｔｕ。Ｒ＝０．９２７。ＳＤ＝１．５５从上表中数据可以看出，纤维素多孔微球在进行布洛芬的体外释放时，前期、中期和后期都倾向于一级释放，只是各个时期的释放速率常数ｋ不同，随着释放时间的延长，ｋ值越来越小。分析原因主要是布洛芬在水中溶解度太小，因此限制了它向外界的溶出速度，在溶出速度很低的情况下，药物在微球中所处的位置就对它的释放难易程度起决定性作用，处于微球表面或靠近表面的布洛芬就要比处于微球内部的药物更容易释放出来，所以。在整个释放过程中，药物的释放速率一直在变小，宏观表现为一级释放过程。５．３本章小结本章通过上述实验结果的讨论分析，可以得到以下结论：（１）微球孔隙率对载药量有直接的影响，随着微球孔隙率的增大，载药量不断增加，但增长幅度越来越小。（２）微球的孔隙率影响茶碱的累积释放率，随着微球孔隙率的增大，茶碱的累积释放率逐步增加。（３）微球孔隙率对茶碱的释放时间影响比较复杂，当微球孔隙率低于５０％时，茶碱的释放时间随着微球孔隙率的增大而延长；当微球的孔隙率高于５０％后，茶碱的释放时间随着孔隙率的增大而缩短。。（４）微球的粒径影响茶碱的累积释放率，随着微球粒径的增大，茶碱的累积释放率降低。（５）茶碱在人工肠液和人工胃液中的释放情况基本相同，ｐＨ值对茶碱的体外释放无明显影响。（６）布洛芬在人工肠液中的释放率很低，在人工肠液中加入３０％比例的无水乙醇后，既可以有效地提高布洛芬的累积释放率，还可以延缓布洛芬的释放时４９天津大学硕士学位论文第五章纤维素水凝胶微球在药物缓控释中的应用间。（７）对于水溶性药物（如茶碱），纤维素水凝胶微球可以成功实现药物的控制释放，对于油溶性药物（如布洛芬），如果选择合适的溶出介质，纤维素水凝胶微球也可以达到缓慢释放的目的。天津大学硕士学位论文第六章结论第六章结论本文以羟丙基甲基纤维素为原料，通过反相悬浮聚合工艺，制各多孔纤维素水凝胶微球，并将其应用于药物释放研究中，全文得到结论如下：（１）采用梯度升温聚合工艺，可以改变以往交联反应后期速率缓慢的弊端，从而有效地缩短了交联反应时间，从原来的２１ｈ缩短为８ｈ。（２）反应条件决定了水凝胶产物的粒径，增加分散剂的用量、提高搅拌速率以及增大油水两相的比值都可以有效的降低水凝胶微球的粒径。同时，微球的粒径对水凝胶微球的吸水性能也有着明显的影响，减小微球粒径，可以达到提高水凝胶的吸水倍率和吸水速率的目的。（３）交联剂用量对水凝胶的吸水性能有着明显影响，增加交联剂用量，水凝胶的吸水倍率和吸水速率都会呈现下降趋势。（４）采用碳酸钙作为致孔剂，致孔剂的加入量有一个范围，在这个范围内，多孔微球的孔隙率随着致孔剂加入量的增加而增大，当致孔剂的加入量超过纤维素质量的２００％之后，不但不会增加微球的孔隙率，反而会影响反应体系的稳定性。（５）微球的孔隙率决定了微球的吸水行为，随着孔隙率的增大，微球的吸水速率越来越快，吸水倍率越来越高。（６）采用冷冻干燥处理产物微球，不但可以得到外观良好的球形微球，还能很好地保留微球内部的孔结构，提高微球的孔隙率。（７）微球孔隙率对载药量和药物释放速率都有影响，随着微球孔隙率的增大，载药量不断增加，但增长幅度越来越小；随着微球孔隙率的增大，药物的累积释放率也逐步增加。（８）微球孔隙率对茶碱的释放时间影响比较复杂，当微球孔隙率低于５０％时，茶碱的释放时间随着微球孔隙率的增大而延长；当微球的孔隙率高于５０％后，茶碱的释放时间随着孔隙率的增大而缩短。（９）微球的粒径影响茶碱的累积释放率，随着微球粒径的增大，茶碱的累积释放率降低。（１０）茶碱在人工肠液和人工胃液中的释放情况基本相同，ｐＨ值对茶碱的体外释放无明显影响。（１１）布洛芬在人工肠液中的释放率很低，在人工肠液中加入３０％比例的无５１天津大学硕士学位论文第六章结论水乙醇后，既可以有效地提高布洛芬的累积释放率，还可以延缓布洛芬的释放时间。（１２）对于水溶性药物（如茶碱），纤维素水凝胶微球可以成功实现药物的控制释放，对于油溶性药物（如布洛芬），如果选择合适的溶出介质，纤维素水凝胶微球也可以达到缓慢释放的目的。５２天津大学硕士学位论文参考文献参考文献【１】胡玉洁．天然高分子材料改性与应用【Ｍ】．北京：化学工业出版社，２００３，１．５．【２】刘锋，卓仁禧．高分子水凝胶材料研究新进展【Ｊ】．高分子通报，１９９５（４）：２０５．２１６．【３ＩＳＨＯｅｈｒｋｅ，ＬＨＵｈｄｅｎ，ＪＦＭｃＢｒｉｄｅ．ＥｎｈａｎｃｅｄｌｏａｄｉｎｇａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｔｅｎｔｉｏｎｏｆｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈｙｄｒｏｇｅｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓＩＪ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，１９９８（５５）：２１－３３．［４］高瑞昶，李凭力．颗粒单分散聚丙烯酰胺凝胶微球的制备［Ｊ］．化工学报，２０００，５１（４）：５２７．５３０．［５］何天白，胡汉杰．海外高分子科学的新进展［Ｍ］．北京：化学工业出版社，１９９７，１７４．【６】李武宏，李弘．化学法制备高分子水凝胶的研究进展【Ｊ】．离子交换与吸附，２００３，１９（６）：５６７．５７３．。【７】ＨｏｆｆｒｎａｎＡＳ，Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２００２．４３：３－１２．【８］ＰｉｎｇＧ’ＲｉｃｈａｒｄＨＭ．ＳｗｅｌｌｉｎｇｚａｔｉｏｎｏｆＳｗｅｌｌｉｎｇＵｓｉｎｇ１９９６，８５：１－６．ａＮｏｖｅｌｏｆｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｉｏｓｅｍａｔｒｉｘｔａｂｌｅｔｓ．１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ－ＯｐｔｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＭｅｔｈｏｄ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，【９】Ｘｉａｎ－Ｚｈｅｎｇ【１０】ＰｉｎｇＺｈａｎｇ，Ｙｉ·ＹａｈＹａｎｇ，Ｔａｉ·Ｓｈｕｎｇｅｈｕｎｇ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｍｉｘｅｄｓｏｌｖｅｎｔｓｏｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐｏｌｙ（Ｎ—ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）ｇｅｌｓ［Ｊ】．Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２００２，１８：２５３８．２５４２．Ｇａｏ，ＲｉｃｈａｒｄＨ．Ｍｅｕｒｙ，Ｓｗｅｌｌｉｎｇｏｆｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅｍａｔｒｉｘｔａｂｌｅｔｓ．１．ａＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＳｗｅｌｌｉｎｇＵｓｉｎｇＮｏｖｅｌＯｐｔｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＭｅｔｈｏｄ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖ０１．８５，Ｎｏ．７，Ｊｕｌｙ１９９６．【１１］Ｗｉｃｈｔｅｒｌｅ【１２］Ｔａｎａｋａ１６３６．１６３９．Ｏ，ＬｉｍＤ．Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｇｅｌｓｉｎｂｉｏｌｏｇｉｃｕｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９６０，（８）：１１７．１１９．ＲｅｖｉｅｗＴ，ＦｉｌｌｍｏｒｅＤ．Ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｉｎｇｅｌｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｃａｌＬｅａｅｒｓ，１９８０，４５（２０）：【１３】刘云海，曹小红，郑建珍等．快速环境响应多孔水凝胶的制备及性能［Ｊ】．高分子材料科学与工程，２００６，２２（５）：２３２．２３５．【１４】向远清，陈大俊．快速响应智能水凝胶的研究进展［Ｊ】．化学世界．２００６（５）：３０８．３１０．【１５］赵玉强，张志斌，刘宁等．智能水凝胶的应用［Ｊ］．现代化工．２００７，２７（３）：６６．６９．【１６］ｆｉＢ新禧．超强吸水剂［Ｍ］．北京：化学工业出版社，２０００．【１７】李贤真，李彦锋，朱晓夏等．高分子水凝胶材料研究进展【Ｊ】．动能材料，２００３，４（３４）：３８２－３８５．【１８】赵青春．聚合物水凝胶研究进展【Ｊ】．高分子材料科学与工程，２００５，２１（２）：２８．３２．【１９】柳明珠，吴靖嘉，义建军．丙烯酰胺与洋芋淀粉接枝共聚物的合成及其超高吸水性能的研究【Ｊ】．高分子材料科学与工程，１９９２，８（４）：１９．２２．【２０］ＫｉａｔｋａｍｊｏｒｎｗｏｎｇＳ，ＣｈｏｍｓａｋｓａｋｕｌＷ，ＳｏｎｓｕｋＭ．Ｒａｄｉａｔｉｏｎｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｗａｔｅｒａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｃａｓｓａｖａｓｔａｒｃｈｂｙａｃｒｙｌｉｃａｃｉｄ／ａｅｒｙｌａｍｉｄｅ［Ｊ］．ＲａｄｉａｔｉｏｎＰｈｙｓｉｃｓａｎｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，５９（４）：４１３－４２７．５３天津大学硕士学位论文参考文献［２１１吴李国，章悦庭，胡绍华．聚乙烯醇水凝胶的制备及应用进展Ⅲ．东华大学学报，２００１。２７（６）：１１４－１１８．［２２］Ｔ峰．生物医用聚丙烯酰胺微球的反相悬浮聚合与功能化【Ｊ】．四川化工与腐蚀控制，２００１，４（２）：３１·３６．［２３］ＡｎｂｅｒｇｅｎＵ，ＯｐｐｅｎｎａｎｔＷ．Ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｓｗｅｌｌｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｕｒｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｃｅｌｌｕｌｏｓｅｅｔｈｅｒｓｉｎａｑｕｅｏｕｓｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ】．Ｐｏｌｙｍｅｒ，１９９０，３１：１８５４—１８５８．【２４］吴明红，陈捷，丁中立．预辐射接枝制备热敏性水凝胶【Ｊ】．辐射研究与辐射工艺学报，１９９６，１４（３）：１２９—１３３．【２５］潘祖仁，翁志学，黄志明．悬浮聚合【Ｍ】．北京：化学工业出版社，１９９７．【２６１金蔓蓉，伍长发，报，１９９５，３：３２１．３２５．【２７］ＧｕｎｄｏｇａｎＮ，ＭｅｌｅｋａｓｌａｎＤ，Ｏｋａｙ０．ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｐＨ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ张桂英等．聚套卜—烷基丙烯酰胺类凝胶及其温敏特性叨．高分子学ＭｉｃｒｏｇｅｌｓｏｆＰｏｌｙ（（２－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌｍｅ！ｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）【Ｊ】．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆａｐｐｌｉｅｄｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，９４：１３５－１４１．【２８１０ｈＫＳ，ＢａｅＹＣ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｇｒｏｓｓ—ｌｉｎｋｉｎｇｄｅｎｓｉｔｙｏｎｓｗｅｌｌｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｎｉｐａｇｅｌｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９９８，３１（２１）：７３２８－７３３５．【２９］ＣｈｏｉＨＳ，ＫｉｍＪＭ，ＬｅｅＫＪ．ＳｗｅｌｌｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅＮ－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ－ｅｔｈｙｌＮ·ａｅｒｙｌｏｙｉｇｌｙｃｉｎｅｓｕｂｍｉｃｒｏｎ—ｓｉｚｅｄｃｏｐｏｌｙｍｅｒｇｅｌｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ】．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅ，１９９８，６９：７９９－８０６．【３０］ＬｅｅＪ’ＭａｃｏｓｋｏＣＷ，ＵｒｒｙＤＷ．Ｓｗｅｌｌｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｙ－ｉｒｒａｄｉａｔｅｄｇｒｏｓｓ·ｌｉｎｋｅｄｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃｐｏｌｙｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ—ｂａｓｅｄｈｙｄｒｏｇｅｌｓ［Ｊ］．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００１，３４：４１１４·４１２３．【３ｌ】刘兆民，肖慧，付群等．ＨＤＰＥ预辐射接枝ＮＩＰＡ／ＡＡｃ的性能研究【刀．辐射研究与辐射工艺学报，２００４，２２（５）：２７１．２７５．【３２１５１Ｊ铁化学工业株式会社，生产～种吸水树脂的方法．中国专利，ＣＮ【３３］ＨｕｎｋｅｌｅｒＤ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ１００４５５０Ｂ，１９８９．６．２１ＨｉｇｈＭｏｌｅｃｕｌａｒＷｅｉｇｈｔＷａｔｅｒ－ＳｏｌｕｂｌｅＰｏｌｙｍｅｒｓ［Ｊ］．ＰｏｌｙｍｅｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９２，２７：２３－３３．【３４］ＯｍｉｄｉａｎＨ，Ｚｏｈｕｒｉａａｎ—ＭｅｈｒＭＪ，Ｂｏｕｈｅｎｄｉｉｎｖｅｒｓｅ－ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓｔａｂｉｌｉｚｅｄｂｙｓｏｒｂｉｔａｎｆａｔｔｙ１０１３．１０１８．Ｈ．Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｏｄｉｕｍａｃｒｙｌａｔｅｉｎｅｓｔｅｒｓ［Ｊ】．ＥｕｒｏｐｅａｎＰｏｌｙｍｅｒＪｏｕｒｎａｌ，２００３，３９：【３５］Ｉ王ｔ大听，过俊石，谢洪泉．反相悬浮聚合法合成超强吸水剂Ⅲ．应用化学，１９９７，１４（５）：１５．１８．【３６］路建美，朱秀林．高吸水性树脂的合成及性能研究【Ｊ】．应用化学，１９９２，１６（１）：８９．９１．【３７］ＯｍｉｄｉａｎＨ，ＨａｓｈｅｍｉＳＡ，ＳａｍｍｅｓＰＧ．Ａｍｏｄｅｌｆｏｒｔｈｅｓｗｅｌｌｉｎｇｏｆｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔｐｏｌｙｍｅｒｓ［Ｊ］．Ｐｏｌｙｍｅｒ，１９９８，３９（２６）：６６９７－６７０３．【３８］ＭｏａｎａＫＩＬＰａｄｍａｎａｂｈａＲＭ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳｗｅｌｌｌｉｎｇＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ１４６．１５４．ｏｆＳｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔＣｏｐｏｌｙｍｅｒｓ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＰｏｌｙｍｅｒＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００１，２０（２）：【３９１杨之礼，苏茂尧，高洗．纤维素醚基础与应用【Ｍ】．华南理工大学出版社，１９９０，１．５．【４０］许冬生．纤维素衍生物［Ｍ］．化学工业出版社，北京，２００１，１１２．１１６．【４１］何尚锦，贾启燕，石可瑜．Ｎ一乙烯基一２一吡咯烷酮一丙烯酸共聚物／聚乙二醇半互穿网络水凝胶的合成及其药物缓释性能田．应用化学，２００２，１９（８）：７４２．７４５．天津大学硕士学位论文【４２］ＨｕｔｍａｃｈｅｒＤ参考文献ＳｃａｆｆｏｌｄｓｉｎｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｂｏｎｅａｎｄＷ．ｃａｒｔｉｌａｇｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０００，２１：２５３·２５９．【４３］李伟，孙建中，周其云．适用于酶包埋的高分子载体材料研究进展［Ｊ］．功能高分子学报．２００１（３）：３６５－３６９．Ⅲ】张传梅，付建伟，庄银凤．温敏性水凝胶作为固定化酶载体的研究【Ｊ】．河南科学，２００６（５）：６８３－６８６．［４５］ＣｈｅｎＬｉ，ＪｉａｎＰｍｇｇｏｎｇ，ＯｓａｄａＹ．ＮｏｖｅｌｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅＩＰＮｈｙｄｒｏｇｅｌｈａｖｉｎｇａｐｈａｓｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｖｏｌｕｍｅｃｈａｎｇｅ［Ｊ】．ＭｏａｃｍｍｏｌｅｃｕｌａｒＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００２，２３：１７１．Ｄ６］顾雪蓉，朱育平．凝胶化学［Ｍ］．北京，化学工业出版社，２００５，１．１２．【４７］ｆｉＢ新禧．超强吸水剂［Ｍ］．北京，化学工业出版社，２００３，２７３．３３５．【４８］何天白．功能高分子与新技术［Ｍ］．北京，化学工业出版社，２００１，１０６．１２７．【４９】徐晓楠，马良，张辛亥．硅凝胶在消防灭火中的应用研究【Ｊ】．化学研究与应用，２００４，１６（１）：１１７．１１９．【５０］中华人民共和国药典，２０００年版，第二部．【５１］梁秉文，黄胜炎，叶祖光．新型药物制剂处方与工艺［Ｍ］．化学工业出版社，２００８，４－７．【５２］杨延昆，王玉玲．药物缓释、控释制剂的研究开发现状及发展趋势【Ｊ】．齐鲁药事，２００４，２３（４）：３１．３２．【５３］ＳＴＥＰＨＥＮＭ，Ｏ’ＣＯＮＮＯＲ，ＳＴＥＶＩＮＨ．ＧＥＨＲＫＥ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｏｌｙｍｅｒＴｈｅｒｍａｌｌｙ－ＲｅｓｐｏｎｓｉｖｅＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌＭｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅＧｅｌＢｅａｄｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌＳｃｉｅｎｃｅ，Ｖ０１．６６，（１９９７）：１２７９—１２９０．【５４］雷雨电，方云．羧甲基纤维素生产工艺的进展【Ｊ】．牙膏工业，２００１，（１）：４１－４６．５５天津大学硕士学位论文致谢致谢本论文的工作是在我的导师许沔深教授的悉心指导下完成的，在此衷心感谢多年来许老师对我的关心和指导。许教授严谨求真的治学态度、科学的工作方法和诲人不倦的工作作风始终影响着我，并将使我受益终生。贾光伟师兄和钱俊师兄，在学习上和生活上都给予了我很大的关心和帮助，在此向他们表示衷心的谢意。在实验室工作及撰写论文期间，与辛昭、王志平等同学的交流探讨，让我受益匪浅；王洁、程广春、章华桂、孙慧超等同学对我论文中的研究工作给予了热情帮助，在此向他们表达我的感激之情；另外，感谢在论文完成过程中给予帮助的所有老师及同学。另外也要感谢我的家人，他们的理解和支持使我能够在学校专心完成我的学斗匕。HPMC水凝胶微球的制备及其在药物释放中的应用

作者：

学位授予单位：

孙玉涛天津大学

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